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    • 专利摘要:
    式(I)の化合物(但し、X、L1、R1、L2、R2、R3、及びR4は、本明細書に定義された通りである。)は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、又は悪液質の治療又は予防に有用である。 なし
    公开号:JP2011516442A
    申请号:JP2011502296
    申请日:2009-04-03
    公开日:2011-05-26
    发明作者:ミチャエル；ウインネ グラハム；ピー．ウレン ステプヘン；ロベルト；チャンセルロル ダニエル；スクフロエル フランク；クアビエル；ウイルソン フランシス；マリア；バン；ウエルル レナテ
    申请人:ビオマリン アイジーエー リミテッド；
    IPC主号:C07D231-56
    专利说明:

    [0001] 本出願は、2008年4月4日出願の英国特許出願No. GB0806130.1及び2009年2月5日出願の英国特許出願No.GB0901794.8の優先権を主張するものであり、これらのそれぞれの内容は、その全体が、引用により本明細書中に組み込まれている。]
    [0002] (分野)
    本明細書には、筋ジストロフィー、及びデュシェンヌ型筋ジストロフィーを含めた関連状態を治療するための化合物と、その化合物を含む組成物と、その使用方法とが提供される。本明細書には、筋ジストロフィー、及びデュシェンヌ型筋ジストロフィーを含めた関連状態を治療するための方法も提供される。]
    背景技術

    [0003] (背景)
    デュシェンヌ型筋ジストロフィー(Duchenne muscular dystrophy)(DMD)は、筋機能の進行的悪化を伴う一般的な遺伝性神経筋疾患であり、これは150年以上も前にフランスの神経学者Duchenne de Boulogneによって明らかにされ、その名前にちなんで命名されたものである。DMDは、ジストロフィン遺伝子の変異によって引き起こされる、男性3500名のうち1名が罹患する伴性劣性遺伝障害と位置付けられている。この遺伝子はヒトゲノムで最大であり、260万塩基対のDNAを包含し、79エキソンを含有する。ジストロフィン変異の約60%は、フレームシフトエラーを下流で引き起こす大きな挿入又は欠失であるのに対し、約40%は、点変異又は小さなフレームシフト再配列である。DMD患者の大多数は、ジストロフィンタンパク質が不足している。ベッカー型筋ジストロフィーは、ジストロフィンタンパク質の量の減少又はサイズの変化によって引き起こされる、さらに軽症の形のDMDである。DMDの発症率が高い(精子又は卵子10000個のうち1個)状態は、遺伝子検査が決して疾患を排除するものではないことを意味し、したがって効果的な療法が非常に求められている。]
    [0004] いくつかの天然の及び設計製作されたDMD動物モデルが存在し、前臨床試験の中心となっている(Allamandaらの論文、筋ジストロフィーの動物モデル:治療の開発に価値のあるツール(Animal models for muscular dystrophy: valuable tools for the development of therapies)、Hum. Mol Genet. 9、2459-2467 (2000))。マウス、ネコ、及びイヌのモデルは全て、DMD遺伝子に変異があり、且つヒトに見られたものと同様の生化学的ジストロフィン異常症を示すが、これらはその表現型に関し、驚くべき且つ著しい変化を示す。ヒトと同様に、イヌ(ゴールデンレトリーバー筋ジストロフィー及びジャーマンショートヘアー)モデルは、重症の表現型を有しており;これらのイヌは、典型的には心不全で死亡する。イヌは、ヒト疾患に関して最良の表現型模写を提供し、前臨床試験の高水準のベンチマークと見なされる。残念ながら、これらの動物の繁殖には費用がかかり且つ困難であり、臨床的な時間経過に、同腹子間でばらつきがある可能性がある。]
    [0005] mdxマウスは、その入手可能性、短い妊娠期間、成熟までの時間、及び比較的低いコストにより、最も広く使用される(Bulfieldらの論文、マウスにおけるX染色体結合筋ジストロフィー(mdx)(X chromosome-linked muscular dystrophy (mdx) in the mouse.) Proc. Natl Acad. Sci. USA 81、1189-1192 (1984))。]
    [0006] 約20年前のDMD遺伝子の発見以来、前臨床動物試験では、DMD治療の成功が様々な程度で実現されており、そのいくつかは、ヒトにおいて追跡調査されている。現在の治療戦略は、大きく3つのグループに分けることができ:その第1は、遺伝子治療のアプローチであり;第2は、細胞治療であり;最後に、薬理学的治療である。遺伝子及び細胞ベースの治療は、特に疾患の過程で早期に開始した場合、2次的な欠陥/病状(例えば、痙縮)を別々に正す必要性が無くなるという基本的な利点をもたらす。残念ながら、これらの手法は、いくつかの技術的な障害に直面している。ウイルスベクター、筋芽細胞、及び新たに合成されたジストロフィンに対する免疫学的応答が、毒性、安定した発現の欠如、及び送達の困難性に加えて報告されている。]
    [0007] 筋ジストロフィーを治療するための薬理学的手法は、失われた遺伝子及び/又はタンパク質を生み出すように設計されていない点が、遺伝子及び細胞ベースの手法とは異なる。一般に、薬理学的戦略では、炎症の低減、カルシウムホメオスタシスの改善、及び筋肉前駆細胞の増殖又は拘束の増加などの手段によって表現型を改善しようとする際に、薬物/分子を使用する。これらの戦略は、全身に送達するのを容易にし、且つベクター及び細胞ベースの療法に関連した免疫学的及び/又は毒性の問題の多くを回避することができる、という利点をもたらす。炎症を低減するためのコルチコステロイド及びクロモグリク酸ナトリウム、カルシウムホメオスタシスを維持するためのダントロレン、及び筋肉強度を増大させるためのクレンブテロールに関する調査は、将来有望な結果をもたらしたが、これらの可能性ある療法の中で、DMDの治療に効果的であることを示すものは未だ無い。]
    [0008] 代替の薬理学的手法は、上方制御療法である。上方制御療法は、欠損遺伝子に取って代わる代替遺伝子の発現の増加をベースにし、以前には存在していないタンパク質に対して免疫応答が生じる場合に特に有益である。ウトロフィン、即ちジストロフィンの常染色体パラログの上方制御は、DMDに対する可能性ある療法として提示されている(Perkinsらの論文、Neuromuscul. Disord.、Sl : S78-S89 (2002); Khuranaらの論文、Nat. Rev. Drug Discov. 2:379-390 (2003))。ウトロフィンが、トランスジェニックmdxマウスで過発現した場合、ウトロフィンは、筋肉細胞の筋細胞膜に対して局在化し、ジストロフィン関連タンパク質複合体(dystrophin-associated protein complex)(DAPC)成分を回復させ、それによって、ジストロフィーの発症を予防し、骨格筋の機能改善をもたらす。イヌにおけるウトフィンのアデノウイルス送達は、病状を予防することが示された。マウスモデルでは、出生直後での多量のウトロフィン発現の開始は、効果的である可能性があり、ウトロフィンが遍在的に発現する場合に毒性は観察されず、したがってこの療法をヒトに転用することが有望である。病状を低減させるのに十分なレベルまで、内因性ウトロフィンを上方制御することは、小さな拡散性化合物を送達することによって実現することができる。]
    [0009] 以前の出願、PCT/GB2007/050055、PCT/GB2007/050056、英国特許出願第0617739.8号、英国特許出願第0619282.7号、英国特許出願第0623985.9号、英国特許出願第0617740.6号、英国特許出願第0619283.5号、英国特許出願第0714303.5号、及び英国特許出願第0803906.7号において、本発明者らは、予測スクリーンで内因性ウトロフィンを上方制御し、したがってDMDの治療に有用である化合物を開示した。]
    課題を解決するための手段

    [0010] (要旨)
    本明細書では、DMDを含めた筋ジストロフィー及び関連する状態を治療するための化合物と、この化合物を含む組成物と、それを使用する方法とが提供される。]
    [0011] 一実施態様では、内因性ウトロフィンを上方制御し、且つDMDを含めた筋ジストロフィーの治療に有用な化合物が、本明細書で提供される。一実施態様では、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、又は悪液質の治療又は予防に使用される、式(I)の化合物、又はその互変異性体、鏡像異性体、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、錯体、若しくはプロドラッグが、本明細書で提供される。



    (式中、X、L1、L2、R1、R2、R3、及びR4は、本明細書の他の箇所で定義される。)。]
    [0012] 鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、又は2つ以上のジアステレオマーの混合物を含めた式(I)の化合物;又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグを、1つ以上の医薬として許容し得る担体又は賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物も、本明細書で提供される。]
    [0013] デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、又は悪液質を治療し又は予防するための方法も本明細書で提供される。一実施態様では、この方法は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、又は悪液質の1つ以上の症状を治療し、予防し、又は改善する。一実施態様では、この方法は、式(I)の化合物の有効量を、その必要がある患者に投与することを含む。別の実施態様では、この方法は、式(I)の化合物の、医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグの有効量を、その必要がある患者に投与することを含む。]
    [0014] 一実施態様では、式(I)の化合物は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、又は悪液質を治療し又は予防するのに使用される。別の実施態様では、式(I)の化合物は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー又はベッカー型筋ジストロフィーの治療又は予防で使用される。]
    [0015] (詳細な説明)
    (A. 定義)
    他に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、一般に、この開示が属する当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記述される開示の理解を促進させるため、いくつかの用語について以下に定義する。]
    [0016] 本明細書で使用される「C1〜C6アルキル」と言う用語は、他に指示しない限り、1から6個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖又は分岐状の飽和炭化水素鎖を指す。一実施態様では、任意の置換基は、ハロである。その例には、限定するものではないがメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、t-ブチル、n-ヘキシル、トリフルオロメチル、及び1,2-ジクロロエチルが含まれる。]
    [0017] 本明細書で使用される「C1〜C4アルキル」及び「C1〜C10アルキル」と言う用語は、他に指示しない限り、これらがそれぞれ1から4個及び1から10個の炭素原子を含有すること以外、同様の意味を有する。]
    [0018] 本明細書で使用される「C2〜C6アルケニル」と言う用語は、他に指示しない限り、2から6個の炭素原子を有し、少なくとも1つの炭素間二重結合を含有する、任意に置換された直鎖又は分岐状炭化水素鎖を指す。一実施態様では、任意の置換基は、ハロである。その例には、限定するものではないがエテニル、クロロエテニル、2-プロペニル、及び3-ヘキセニルが含まれる。]
    [0019] 本明細書で使用される「C2〜C6アルキニル」と言う用語は、他に指示しない限り、2から6個の炭素原子を有し少なくとも1つの炭素間三重結合を含有する、任意に置換された直鎖又は分岐状炭化水素鎖を指す。一実施態様では、任意の置換基は、ハロである。その例には、限定するものではないがエチニル、クロロエチニル、2-プロピニル、及び3-ヘキシニルが含まれる。]
    [0020] 本明細書で使用される「炭素環式」と言う用語は、他に指示しない限り、全ての環原子が炭素原子である任意に置換された環系を指す。]
    [0021] 本明細書で使用される「複素環式」と言う用語は、他に指示しない限り、環原子の1個以上がN、O、及びSから選択されたヘテロ原子である、任意に置換された環系を指す。]
    [0022] 本明細書で使用されるように、且つ他に指示しない限り、炭素環式及び複素環式の環系では、1個以上の環上CH2基をC=Oで置換して、環状ケトンを形成することができる。ある実施態様では、1個以上の環上CH2基をC=Oで置換して、環状アミドを形成することができる。]
    [0023] 本明細書で使用される「芳香族」と言う用語は、他に特に指示しない限り、芳香族の特性を有する任意に置換された炭素環式又は複素環式の環系を指す。一実施態様では、芳香環は、1個又は2個の環と、5から10個の環原子を有する。二環式の系では、環の1つが芳香族の特性を有していてもよい。芳香環系の例には、限定するものではないがフェニル、ナフタレン、ピリジン、ピリミジン、フラン、チオフェン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンズミダゾール、ベンズイミダゾリン、ベンゾジオキシル、ベンゾジオキサン、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キナゾリン、チアゾール、ベンズチアゾール、ベンゾキサゾール、インダゾール、及びイミダゾール環系が含まれる。]
    [0024] 本明細書で使用される「非芳香族」と言う用語は、他に指示しない限り、全体又は部分的に飽和していてもよい任意に置換された炭素環式又は複素環式の環系を指す。一実施態様では、非芳香環は、単環式であり、4から7個の環原子を有する。非芳香環系の例には、限定するものではないがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、及びピロリジンが含まれる。]
    [0025] 本明細書で使用されるように、且つ他に指示しない限り、炭素環式又は複素環式の環系は、1個以上の-X4R7で任意に置換され、但し:
    X4は、結合、-NR5-、-S-、-(CR5R5)q-、-(CR5R5)qO-、-O(CR5R5)q-NR5C(O)-、-NR5C(S)-、-NR5C(O)O-、-NR5SO2-、-NR5C(O)NR5-、-NR5C(S)NR5-、-NR5C(NH)NR5-、-NR5C(NH)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)NR5-、-C(S)NR5-、-SO-、-SO2-、-SO2NR5-、-OC(O)NR5-、又は-P(O)OR5-であり;
    R5は、本明細書の他の箇所で定義された通りであり;
    qは、O、1、又は2であり;
    R7は、H、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、これらのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールはそれぞれ、1個以上のハロ又は-O(C1〜C6アルキル)で任意に置換されており;又は
    R7は、1個以上のハロ、-O(C1〜C6アルキル)、又はC1〜C6アルキルで任意に置換されたアラルキルであり;又は
    X4が結合である場合、R7は、ハロ、NO2、又はCNであってもよい。]
    [0026] 本明細書で使用される芳香又は非芳香環系は、他に指示しない限り、1個以上の-X4R7で任意に置換され、但しX4及びR7は、本明細書の他の箇所で定義される。]
    [0027] 本明細書で使用される「シクロアルキル」と言う用語は、他に指示しない限り、1個以上の-X4R7で任意に置換された環式の飽和架橋及び/又は非架橋型の1価の炭化水素基を指し、但しX4及びR7は、本明細書の他の箇所で定義される。ある実施態様では、シクロアルキルは、3から20個(C3〜20)、3から15個(C3〜15)、3から10個(C3〜10)、又は3から7個(C3〜7)の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例には、限定するものではないがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、デカリニル、及びアダマンチルが含まれる。]
    [0028] 本明細書で使用される「アリール」と言う用語は、他に指示しない限り、単環式芳香族基、及び/又は多環式の1価の芳香族基であって、少なくとも1個の芳香族炭化水素環を含有する基を指す。ある実施態様では、アリールは、6から20個(C6〜20)、6から15個(C6〜15)、又は6から10個(C6〜10)の環原子を有する。アリール基の例には、限定するものではないがフェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニル、及びテルフェニルが含まれる。アリールは、二環式又は三環式炭素環も指し、これらの環の1つは芳香族であり、その他は飽和しており、部分飽和しており、又は芳香族であってもよく、例えばジヒドロナフチル、インデニル、インダニル、又はテトラヒドロナフチル(テトラニル)であってもよい。ある実施態様では、アリールは、1個以上の-X4R7で任意に置換されていてもよく、但しX4及びR7は、本明細書の他の箇所で定義される。]
    [0029] 本明細書で使用される「アラルキル」又は「アリール-アルキル」と言う用語は、他に指示しない限り、アリールで置換された1価のアルキル基を指す。ある実施態様では、アルキル及びアリール部分は、1個以上の置換基で任意に置換された。]
    [0030] 本明細書で使用される「ヘテロアリール」と言う用語は、他に指示しない限り、単環式芳香族基及び/又は多環式芳香族基であって、O、S、及びNから独立して選択された1個以上のヘテロ原子を含有する少なくとも1個の芳香環を含有する基を指す。ヘテロアリール基の各環は、各環のヘテロ原子の総数が4個以下であり、各環が少なくとも1個の炭素原子を含有することを前提に、1個又は2個のO原子、1個又は2個のS原子、及び/又は1から4個のN原子を含有することができる。ある実施態様では、ヘテロアリールは、5から20個、5から15個、又は5から10個の環原子を有する。単環式ヘテロアリールキの例には、限定するものではないがフラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニル、及びトリアゾリルが含まれる。二環式ヘテロアリール基の例には、限定するものではないがベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサゾリル、フロピリジル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、チアゾロピリミジル、及びチエノピリジルが含まれる。三環式ヘテロアリールキの例には、限定するものではないがアクリジニル、ベンズインドリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナントリジニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、及びキサンテニルが含まれる。ある実施態様では、ヘテロアリールは、1個以上の-X4R7(但しX4及びR7は、本明細書の他の箇所で定義される。)で、任意に置換されていてもよい。]
    [0031] 本明細書で使用される「ヘテロシクリル」又は「複素環式」と言う用語は、他に指示しない限り、単環式非芳香環系及び/又は多環式環系であって、少なくとも1個の非芳香環を含有する環系を指し、この非芳香環の原子の1個以上は、O、S、又はNから独立して選択されたヘテロ原子であり;残りの環原子は炭素原子である。ある実施態様では、ヘテロシクリル又は複素環式基は、3から20個、3から15個、3から10個、3から8個、4から7個、又は5から6個の環原子を有する。ある実施態様では、ヘテロシクリルは、単環式、二環式、三環式、又は四環式の環系であり、縮合又は架橋環系を含めてもよく、その中で窒素又は硫黄原子は任意選択で酸化されていてもよく、窒素原子は任意選択で四級化されていてもよく、いくつかの環は、部分的に若しくは全体が飽和され又は芳香族であってもよい。ヘテロシクリルは、任意のヘテロ原子又は炭素原子で主構造に結合されていてもよく、それが安定な化合物の生成をもたらす。そのような複素環式基の例には、限定するものではないがアゼピニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾキサジニル、β-カルボリニル、クロマニル、クロモニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンズイソチジアニル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、1,4-ジチアニル、フラノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、4-ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロキノリニル、及び1,3,5-トリチアニルが含まれる。ある実施態様では、複素環は、複素環式は、1個以上の-X4R7(但しX4及びR7は、本明細書の他の箇所で定義される。)で、任意に置換されていてもよい。]
    [0032] 本明細書で使用される「ハロ」という用語は、他に指示しない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを指す。]
    [0033] 本明細書で使用されるように、且つ他に指示しない限り、本明細書の他の箇所で定義されるリンカー基L1及びL2では、記載されたL1リンカー基の右手側はR1部分に接合し、記載されたL2リンカー基の右手側は、R2部分に接合される。]
    [0034] 本明細書で使用されるように、且つ他に指示しない限り、適切な医薬として及び獣医学的に許容し得る塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、亜鉛、マグネシウム、及びその他の金属塩などの塩基性付加塩、並びにコリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチルジアミン、及びその他の知られている塩基性付加塩が含まれる。]
    [0035] 適切な場合、医薬として又は獣医学的に許容し得る塩には、有機酸の塩、特に、限定するものではないが酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、グルコン酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、パントテン酸、アジピン酸、アルギン酸、アスパラギン酸、安息香酸、酪酸、ジグルコン酸、シクロペンタン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、シュウ酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、フマル酸、ニコチン酸、パモン酸、ペクチン酸、3-フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、プロピオン酸、酒石酸、ラクトビオン酸、ピボリン酸、ショウノウ酸、ウンデカン酸、及びコハク酸を含めたカルボン酸の塩、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、カンファスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-クロロベンゼンスルホン酸、及びp-トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸の塩;及び塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、ヘミ硫酸、チオシアン酸、過硫酸、リン酸、及びスルホン酸などの無機酸の塩を含めてもよい。]
    [0036] 医薬として又は獣医学的に許容しきない塩は、中間体として依然、価値がある可能性がある。]
    [0037] 本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、他に指示しない限り、生体内で式(I)による活性親薬物を放出する、任意の共有結合した化合物を指す。]
    [0038] キラル中心又は別の形の異性体中心が、本明細書に示される化合物中に存在する場合、鏡像異性体及びジアステレオマーを含めたそのような(1つ以上の)異性体の全ての形は、本発明の開示の範囲内にあるものとする。キラル中心を含有する本明細書に記載される化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性的に豊富な混合物として使用してもよく、又はラセミ混合物は、知られている技法を使用して分離してもよく、個々の鏡像異性体を単独で使用してもよい。]
    [0039] 本明細書で使用される「対象」という用語は、他に指示しない限り、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、又はマウスを含むがこれらに限定するものではない動物を指す。「対象」及び「患者」という用語は、本明細書では、例えば、ヒト対象などの哺乳類の対象に関して同義に使用され、一実施態様ではヒトである。]
    [0040] 本明細書で使用される「治療する」、「治療している」、及び「治療」という用語は、他に指示しない限り、障害、疾患、若しくは状態、又はこれらの障害、疾患、若しくは状態に関連した症状の1つ以上を緩和し又は抑制すること;或いは障害、疾患、又は状態そのものの(1つ以上の)原因を緩和し又は根絶することを含むものとする。]
    [0041] 本明細書で使用される「予防する」、「予防している」、及び「予防」という用語は、他に指示しない限り、障害、疾患、若しくは状態、及び/又はそれに付随する症状の発症を遅延させ及び/又は防止すること;障害、疾患、又は状態を対象が獲得しないようにすること;又は障害、疾患、若しくは状態を得るという対象の危険性を低減させることを含むものとする。]
    [0042] 本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、他に指示しない限り、投与したときに、治療がなされる障害、疾患、又は状態の症状の1つ以上の発症を予防し又はある程度まで緩和するのに十分な、化合物の量を含むことを意味する。「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師、又は臨床医によって探し求められている生体分子(例えば、タンパク質、酵素、RNA、又はDNA)、細胞、組織、系、動物、又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発するのに十分な、化合物の量も指す。]
    [0043] 本明細書で使用される「医薬として許容し得る担体」、「医薬として許容し得る賦形剤」、「生理学的に許容し得る担体」、又は「生理学的に許容し得る賦形剤」という用語は、他に指示しない限り、液体若しくは固体充填剤、希釈剤、溶媒和物、又は被包材料などの、医薬として許容し得る材料、組成物、又はビヒクルを指す。一実施態様では、各成分は、医薬製剤のその他の成分と適合性があるという意味で、また、妥当な利益/危険の比に見合った、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、免疫源性、又はその他の問題若しくは合併症がない状態で、ヒト及び動物の組織又は器官との接触で使用するのに適しているという意味で、「医薬として許容し得る」。Remingtonの論文:薬の化学及び実用(The science and Practice of Pharmacy)、第21版、Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia、PA、2005;医薬賦形剤のハンドブック(Handbook of Pharmaceutical Excipients)、第5版、Roweら編、The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005;及び医薬添加剤のハンドブック(Handbook of Pharmaceutical Additives)、第3版、Ash and Ash編、Gower Publishing Company: 2007; 医薬予備配合及び配合(Pharmaceutical Preformulation and Formulation)、第2版、Gibson編、CRCPressLLC: Boca Raton,FL, 2009を参照されたい。]
    [0044] 本明細書で使用される「約」又は「およそ」という用語は、他に指示しない限り、当業者によって決定された特定の値に関して許容し得る誤差を意味し、これは一部には、値をどのように測定し又は決定するのかに依存する。ある実施態様では、「約」又は「およそ」という用語は、1、2、3、又は4標準偏差以内であることを意味する。ある実施態様では、「約」又は「およそ」という用語は、所与の値又は範囲の50%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、又は0.05%以内を意味する。]
    [0045] 本明細書で使用される「有効成分」及び「有効物質」という用語は、他に指示しない限り、状態、障害、又は疾患の1つ以上の症状を治療し、予防し、又は回復させるために、対象に、単独で又は1つ以上の医薬として許容し得る賦形剤と組み合わせて投与される化合物を指す。本明細書で使用される「有効成分」及び「有効物質」は、本明細書に記述される化合物の光学的に活性な異性体であってもよい。]
    [0046] 本明細書で使用される「薬物」、「治療薬」、及び「化学療法薬」という用語は、他に指示しない限り、状態、障害、又は疾患の1つ以上の症状を治療し、予防し、又は回復させるために対象に投与される、化合物又はその医薬組成物を指す。]
    [0047] ある実施態様では、「光学的に活性」及び「鏡像異性的に活性」は、鏡像異性体が約50%以上、約70%以上、約80%以上、約90%以上、約91%以上、約92%以上、約93%以上、約94%以上、約95%以上、約96%以上、約97%以上、約98%以上、約99%以上、約99.5%以上、又は約99.8%以上過剰な分子の集合体を指す。ある実施態様では、化合物は、問題になっているラセミ化合物の全重量に対して、所望の鏡像異性体を約95%以上、及びそれほど好ましくない鏡像異性体を約5%以下を含む。]
    [0048] 光学的に活性な化合物について記述する際、接頭部のR及びSは、分子のキラル中心を中心とした絶対配置を示すのに使用される。(+)及び(-)は、化合物の旋光度、即ち、偏光平面が光学的に活性な化合物によって回転される方向を示すのに使用される。(-)という接頭語は、化合物が左旋性であること、即ち化合物が、偏光平面を左に又は反時計回りに回転させることを示す。(+)という接頭語は、化合物が右旋性であること、即ち化合物が、偏光平面を右に又は時計回りに回転させることを示す。しかし、旋光度のサイン、(+)及び(-)は、分子R及びSの絶対配置に関係していない。]
    [0049] 本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、他に指示しない限り、非共有分子間力によって結合された溶媒和物の化学量論的な又は非化学量論的な量をさらに含む、本明細書に示される化合物又はその塩を指す。溶媒が水の場合、溶媒和物は水和物である。]
    [0050] (B.化合物)
    本明細書では、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、又は悪液質の治療又は予防に使用される、式(I)の化合物、又はその互変異体、鏡像異性体、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、錯体、若しくはプロドラッグが提供される



    (式中、
    Xは、CRx又はNであり;
    Rxは、H又はC1〜C6アルキルであり;
    L1は、結合、-(CR5R5)n-、-NR5-、-O-、-S-、-(CR5R5)nNR5-、-C(O)NR5-、-C(O)NR5O-、-C(S)NR5-、-NR5C(O)-、-NR5C(S)-、-NR5C(NH)-、-SO2NR5-、-NR5SO2-、-C(O)-、-C(S)-、-SO-、-SO2-、-CR5=CR5-、-C≡C-、-NR5C(O)NR5-、-NR5C(S)NR5-、-NR5C(NH)NR5-、-NR5C(O)O-、又は-OC(O)NR5-であり;
    R1は、C1〜C10アルキル、C2〜C6アルケニル、又はC2〜C6アルキニルであって、そのそれぞれは、1つ以上のOR5、N(R5)2、R6、又はOR6で任意に置換されており;又は
    R1は、任意に置換された5〜10員単環式若しくは二環式芳香族又は4〜7員非芳香族炭素環式若しくは複素環式の環系であり;
    L2は、-(CR5R5)n、-(CR5R5)nO-、-C(O)-、-C(NR5)-、-SO2-、-C(O)NR5-、又は-SO2NR5-であり;
    R2は、C1〜C10アルキル、C2〜C6アルケニル、又はC2〜C6アルキニルであって、そのそれぞれは、任意に置換された5〜10員単環式若しくは二環式芳香族又は4〜7員非芳香族炭素環式若しくは複素環式の環系で、任意に置換されており;又は
    R2は、任意に置換された5〜10員単環式若しくは二環式芳香族又は4〜7員非芳香族炭素環式若しくは複素環式の環系であり;
    R3及びR4のそれぞれは、独立して、水素、C1〜C6アルキル、OH、-O(C1〜C6アルキル)、ハロ、SOmR5、又はNR5R5であり;又は
    R3及びR4は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、5〜6員芳香族又は5〜7員非芳香族炭素環式又は複素環式の環系を形成し、そのそれぞれは、1つ以上のC1〜C6アルキル、OH、-O(C1〜C6アルキル)、ハロ、SOmR5、C(O)R5、又はNR5R5で任意に置換されており;
    mは、O、1、又は2であり;
    nは、1又は2であり;
    各R5は、独立して、H、又は1つ以上のハロで任意に置換されたC1〜C6アルキルであり;
    R6は、任意に置換された5〜10員単環式若しくは二環式芳香族又は4〜7員非芳香族炭素環式若しくは複素環式の環系である。)。]
    [0051] ある実施態様では、本明細書には、式(I)の化合物、又はその互変異体、鏡像異性体、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、錯体、若しくはプロドラッグが提供される。]
    [0052] 一実施態様では、L1は、結合、-(CR5R5)n-、-NR5-、-O-、-S-、-(CR5R5)nNR5-、-C(O)NR5-、-C(S)NR5-、-NR5C(O)-、-NR5C(S)、-NR5C(NH)-、-SO2NR5-、-NR5SO2-、-C(O)-、-C(S)-、-SO-、-SO2-、-CR5=CR5-、-C≡C-、-NR5C(O)NR5-、-NR5C(S)NR5-、-NR5C(NH)NR5-、-NR5C(O)O-、又は-OC(O)NR5-であり;但しR5及びnは、本明細書の他の箇所で定義される。]
    [0053] 一実施態様では、L1は、結合、-CH2-、-CH2CH2-、-C(O)NR5-、-C(S)NR5-、-NR5-C(O)-NR5-、-NR5C(O)-、-C(O)-、-NR5-SO2-、-C(O)NR5-O-、-S-、-SO2-、又は-CH2NR5-であり;但しR5はH又はC1〜C4アルキルである。]
    [0054] 別の実施態様では、L1は、結合、-CH2-、-C(O)NH-、-C(O)NCH3-、-C(S)NH-、-C(S)NCH3-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)-、-CO-、-NHSO2-、-C(O)NH-O-、又は-CH2NH-である。]
    [0055] 別の実施態様では、L1は、結合、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、又は-CH2NH-である。]
    [0056] 一実施態様では、L1は結合である。別の実施態様では、L1は-(CR5R5)n-である。別の実施態様では、L1は-NR5-である。別の実施態様では、L1は-O-である。別の実施態様では、L1は-S-である。別の実施態様では、L1は-(CR5R5)nNR5-である。別の実施態様では、L1は-C(O)NR5-である。別の実施態様では、L1は-C(O)NR5O-である。別の実施態様では、L1は-C(S)NR5-である。別の実施態様では、L1は-NR5C(O)-である。別の実施態様では、L1は-NR5C(S)-である。別の実施態様では、L1は-NR5C(NH)-である。別の実施態様では、L1は-SO2NR5-である。別の実施態様では、L1は-NR5SO2-である。別の実施態様では、L1は-C(O)-である。別の実施態様では、L1は-C(S)-である。別の実施態様では、L1は-SO-である。別の実施態様ではL1は-SO2-である。別の実施態様では、L1は-CR5=CR5-である。別の実施態様では、L1は-C≡C-である。別の実施態様では、L1は-NR5C(O)NR5-である。別の実施態様では、L1は-NR5C(S)NR5-である。別の実施態様では、L1は-NR5C(NH)NR5-である。別の実施態様では、L1は-NR5C(O)O-である。別の実施態様では、L1は-OC(O)NR5-である。別の実施態様では、L1は-CH2-である。別の実施態様では、L1は-CH2CH2-である。別の実施態様では、L1は-CH2NR5-である。別の実施態様では、L1は-C(O)NH-である。別の実施態様では、L1は-C(O)NCH3-である。別の実施態様では、L1は-C(S)NH-である。別の実施態様では、L1は-C(S)NCH3-である。別の実施態様では、L1は-NHC(O)NH-である。別の実施態様では、L1は-NHC(O)-である。別の実施態様では、L1は-NHSO2-である。別の実施態様では、L1は-C(O)NH-O-である。別の実施態様では、L1は-CH2NH-である。R5及びnは、本明細書の他の箇所で定義される。]
    [0057] 一実施態様では、R1は、C1〜C10アルキル、C2〜C6アルケニル、又はC2〜C6アルキニルであり、そのいずれかは、1つ以上のOR5、R6、又はOR6で任意に置換されている。R5及びR6は、本明細書の他の箇所で定義される。]
    [0058] 別の実施態様では、R1は、5〜10員単環式若しくは二環式芳香族又は4〜7員非芳香族炭素環式若しくは複素環式の環系であって、そのそれぞれは非置換であるか、又は1つ以上のR5、R6、-C(O)NR5R5、-C(O)NHR6、-NR5C(O)R5、-NR5C(O)R6、-C(O)OR5、-C(O)OR6、-C(O)R5、-C(O)R6、-(CH2)qOR5、-(CH2)qOR6、-SO2R5、-SO2R6、ハロ、又はCNで置換されている。R5、R6、及びqは、本明細書の他の箇所で定義される。]
    [0059] 別の実施態様では、R1は、5〜10員単環式若しくは二環式芳香族又は4〜7員非芳香族炭素環式若しくは複素環式の環系であって、そのそれぞれは、非置換であるか、又は1つ以上のR5、R6、-C(O)NR5R5、-C(O)NHR6、-C(O)OR5、-C(O)OR6、-C(O)R5、-C(O)R6、-(CH2)qOR5、-(CH2)qOR6、-SO2R5、-SO2R6、ハロ、又はCNで置換されている。R5、R6、及びqは、本明細書の他の箇所で定義される。]
    [0060] 別の実施態様では、R1は、任意に置換されたフェニル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキシル、ベンゾジオキサン、チアジアゾール、イソキサゾール、シクロプロピル、シクロブチル、ピペラジン、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チアゾール、ナフタレン、キノキサリン、キノリン、ベンゾキサゾール、インダン、又はテトラヒドロナフタレンである。環系の任意の置換基は、本明細書の他の箇所で定義される。]
    [0061] 別の実施態様では、R1は、任意に置換されたフェニル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキシル、ベンゾジオキサン、チアジアゾール、イソキサゾール、シクロプロピル、シクロブチル、ピペラジン、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、ピペラジン、又はモルホリンである。環系の任意の置換基は、本明細書の他の箇所で定義される。]
    [0062] 別の実施態様では、R1は、任意に置換されたフェニル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾジオキソラン、チアジアゾール、イソキサゾール、シクロプロピル、シクロブチル、ピペラジン、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、ピペラジン、又はモルホリンである。環系の任意の置換基は、本明細書の他の箇所で定義される。]
    [0063] 別の実施態様では、R1は、5〜10員単環式若しくは二環式芳香族又は4〜7員非芳香族炭素環式若しくは複素環式の環系であって、そのそれぞれが、1つ以上のCONH2、CON(CH3)2、CONH(C1〜C3アルキル)、CO(C1〜C3アルキル)、C(O)ヘテロシクリル、COOH、COO(C1〜C3アルキル)、SO2CH3、CH2CH2OH、O(C1〜C3アルキル)、NHC(O)(C1〜C3アルキル)、ヘテロシクリル、フェノキシ、C1〜C3アルキル、(CH2)qOH、(CH2)qO-フェニル、シアノ、及びハロで任意に置換されており;但しqは、本明細書の他の箇所で定義される。C1〜C3アルキルには、限定するものではないがメチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、及びイソプロピルが含まれる。ある実施態様では、C1〜C3アルキルには、限定するものではないがメチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、及びイソプロピルが含まれる。]
    [0064] 別の実施態様では、R1は、5〜10員単環式若しくは二環式芳香族又は4〜7員非芳香族炭素環式若しくは複素環式の環系であって、そのそれぞれが、1つ以上のCONH2、CON(CH3)2、CONH(C1〜C3アルキル)、CO(C1〜C3アルキル)、C(O)ヘテロシクリル、COOH、COO(C1〜C3アルキル)、SO2CH3、CH2CH2OH、O(C1〜C3アルキル)、フェノキシ、C1〜C3アルキル、(CH2)qOH、(CH2)qO-フェニル、シアノ、及びハロで任意に置換されており;但しqは、本明細書の他の箇所で定義される。C1〜C3アルキルには、限定するものではないがメチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、及びイソプロピルが含まれる。ある実施態様では、C1〜C3アルキルには、限定するものではないが、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、及びイソプロピルが含まれる。]
    [0065] 一実施態様では、R1は、OR5、N(R5)2、R6、又はOR6で任意に置換された、C1〜C10アルキルである。一実施態様では、R1は、OR5、R6、又はOR6で任意に置換されたC1〜C10アルキルである。別の実施態様では、R1は、-(CH2)-R6又は-(CH2)2-R6であって、R6がフェニル、フラン、又はテトラヒドロフランあるものであり、そのそれぞれは、1つ以上のC1〜C3アルキル、O(C1〜C3アルキル)、又はハロで任意に置換されているものである。]
    [0066] 一実施態様では、R1は、1つ以上のOR5、N(R5)2、R6、又はOR6で任意に置換されたC1〜C10アルキルである。別の実施態様では、R1は、1つ以上のOR5、N(R5)2、R6、又はOR6で任意に置換されたC2〜C6アルケニルである。別の実施態様では、R1は、1つ以上のOR5、N(R5)2、R6、又はOR6で任意に置換されたC2〜C6アルキニルである。別の実施態様では、R1は、1つ以上のOR5、R6、又はOR6で任意に置換されたC1〜C10アルキルである。別の実施態様形態では、R1は、1つ以上のOR5、R6、又はOR6で任意に置換されたC2〜C6アルケニルである。別の実施態様では、R1は、1つ以上のOR5、R6、又はOR6で任意に置換されたC2〜C6アルキニルである。]
    [0067] 別の実施態様では、R1は、任意に置換された単環式芳香族である。別の実施態様では、R1は、任意に置換された二環式芳香族である。別の実施態様では、R1は、任意に置換された4〜7員非芳香族炭素環系である。別の別の実施態様では、R1は、任意に置換された4〜7員非芳香族複素環系である。環系の任意の置換基は、本明細書の他の箇所で定義される。]
    [0068] 一実施態様では、R1は、任意に置換されたフェニルである。別の実施態様では、R1は、任意に置換されたピリジンである。別の実施態様では、R1は、任意に置換されたピリミジンである。別の実施態様では、R1は、任意に置換されたピリダジンである。別の実施態様では、R1は、任意に置換されたピロールである。別の実施態様では、R1は、任意に置換されたフランである。別の実施態様では、R1は、任意に置換されたチオフェンである。別の実施態様では、R1は、任意に置換されたベンゾフランである。別の実施態様では、R1は、任意に置換されたベンゾチアゾールである。別の実施態様では、R1は、任意に置換されたベンゾジオキソランである。別の実施態様では、R1は、任意に置換されたベンゾジオキシルである。別の実施態様では、R1は、任意に置換されたベンゾジオキサンである。別の実施態様では、R1は、任意に置換されたチアジアゾールである。別の実施態様では、R1は、任意に置換されたイソキサゾールである。別の実施態様では、R1は、任意に置換されたシクロプロピルである。別の実施態様では、R1は、任意に置換されたシクロブチルである。別の実施態様では、R1は、任意に置換されたピペラジンである。別の実施態様では、R1は、任意に置換されたピロリジンである。別の実施態様では、R1は、任意に置換されたピロリジノンである。別の実施態様では、R1は、任意に置換されたピペリジンである。別の実施態様では、R1は、任意に置換されたピペラジンである。別の実施態様では、R1は、任意に置換されたモルホリンである。別の実施態様では、R1は、任意に置換されたチアゾールである。別の実施態様では、R1は、任意に置換されたナフタレンである。別の実施態様では、R1は、任意に置換されたキノキサリンである。別の実施態様では、R1は、任意に置換されたキノリンである。別の実施態様では、R1は、任意に置換されたベンゾキサゾールである。別の実施態様では、R1は、任意に置換されたインダンである。別の実施態様では、R1は、任意に置換されたテトラヒドロナフタレンである。環系の任意の置換基は、本明細書の他の箇所で定義される。]
    [0069] 一実施態様では、R1は、下式の通りである。]
    [0070] 一実施態様では、L2は、-(CH2)r-、-(CH2)rO-、-C(O)-、又はSO2-であり;但しrは1、2、又は3である。別の実施態様では、L2は-CH2-、-(CH2)2-、又は-C(O)-である。別の実施態様では、L2は-(CH2)O-又は-(CH2)2O-である。]
    [0071] 別の実施態様では、L2は-(CR5R5)n-である。別の実施多様では、L2は-(CR5R5)nO-である。別の実施態様では、L2は-C(O)-である。別の実施態様では、L2は-C(NR5)-である。別の実施態様では、L2は-SO2-である。別の実施態様では、L2は-C(O)NR5-である。別の実施態様では、L2は-SO2NR5-である。別の実施態様では、L2は-(CH2)r-である。別の実施態様では、L2は-(CH2)rO-である。別の実施態様では、L2はCH2-である。別の実施態様では、L2は-(CH2)2-である。別の実施態様では、L2は-(CH2)O-である。別の実施態様では、L2は-(CH2)2O-である。R5、n、及びrは、本明細書の他の箇所で定義される。]
    [0072] 一実施態様では、R2は、フェニル、ピリジン、ピペリジン、シクロヘキシル、ピリミジンを含むがこれらに限定するものではない任意に置換された5又は6員芳香又は非芳香環系である。別の実施態様では、R2は、任意に置換されたチオフェン、イソキサゾール、又はオキサジザゾールである。別の実施態様では、R2は、任意に置換されたナフタレン又はベンゾジオキソランである。環系の任意の置換基は、本明細書の他の箇所で定義される。]
    [0073] 一実施態様では、R2は、任意に置換されたフェニルである。別の実施態様では、R2は、任意に置換されたピリジンである。別の実施態様では、R2は、任意に置換されたピペリジンである。別の実施態様では、R2は、任意に置換されたシクロヘキシルである。別の実施態様では、R2は、任意に置換されたピリミジンである。別の実施態様では、R2は、任意に置換されたチオフェンである。別の実施態様では、R2は、任意に置換されたイソキサゾールである。別の実施態様では、R2は、任意に置換されたオキサジアゾールである。別の実施態様では、R2は、任意に置換されたナフタレンである。別の実施態様では、R2は、任意に置換されたベンゾジオキソランである。環系の任意の置換基は、本明細書の他の箇所で定義される。]
    [0074] 一実施態様では、R2は、1つ以上のハロ、シアノ、R7、C(O)NR5R7、-C(O)R7、-SO2NR5R7、-SO2N(R5)(OR7)、-(CR5R5)qR7、-SO2R7、-(CR5R5)qOR7、又は-O(CR5R5)qR7で、任意に置換されており;但しR5、R7、及びqは、本明細書の他の箇所で定義されており;R5及びR7が同じ窒素原子に結合している場合には、R5及びR7は、その窒素原子と一緒になって、1個以上の追加のヘテロ原子を含有していてもよい4から7員飽和又は不飽和環系を形成することができる。]
    [0075] 一実施態様では、R2は、1つ以上のハロ、シアノ、R7、C(O)NR5R7、-C(O)R7、-SO2NR5R7、-(CR5R5)qR7、-SO2R7、-(CR5R5)qOR7、又は-O(CR5R5)qR7で、任意に置換されており;但しR5、R7、及びqは、本明細書の他の箇所で定義されており;R5及びR7が同じ窒素原子に結合している場合には、R5及びR7は、その窒素原子と一緒になって、1個以上の追加のヘテロ原子を含有していてもよい4から7員飽和又は不飽和環系を形成することができる。]
    [0076] 一実施態様では、R5は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、及びt-ブチルを含むがこれらに限定するものではないC1〜C4アルキルである。別の実施態様では、R5はHである。別の実施態様では、R5はメチルである。別の実施態様では、R5はエチルである。別の実施態様では、R5はトリフルオロメチルである。別の実施態様では、R5はt-ブチルである。別の実施態様では、R5はプロピルである。別の実施態様では、R5はイソプロピルである。]
    [0077] 一実施態様では、R7は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、t-ブチル、2-プロペニル、及び2-プロピニルを含むがこれらに限定するものではないC1〜C4アルキル、C1〜C4アルケニル、又はC1〜C4アルキニルである。別の実施態様では、R7はC1〜C4アルキルである。別の実施態様では、R7はトリフルオロメチルである。別の実施態様では、R7はメチルである。別の実施態様では、R7はエチルである。別の実施態様では、R7はt-ブチルである。別の実施態様では、R7は2-プロペニルである。別の実施態様では、R7は2-プロピニルである。別の実施態様では、R7はプロピルである。別の実施態様では、R7はイソプロピルである。別の実施態様では、R7はフェニルである。別の実施態様では、R7はベンゾジオキソランである。別の実施態様では、R7はピロリジンである。別の実施態様では、R7はモルホリンである。別の実施態様では、R7はピペリジンである。別の実施態様では、R7はピロリジンジオンである。]
    [0078] 一実施態様では、XはNである。別の実施態様では、XはCRXである。]
    [0079] 一実施態様では、R3及びR4が結合して縮合環系を形成する。一実施態様では、R3及びR4が結合して、任意に置換されたベンゼン環を形成する。別の実施態様では、R3及びR4が結合して、任意に置換されたシクロヘキセニル又はチクロペンテニル環を形成する。別の実施態様では、R3及びR4は、それぞれ水素又はC1〜C4アルキルである。]
    [0080] 一実施態様では、R3及びR4が結合して、任意に置換されたベンゼン環を形成し、XがNであり;式(I)の化合物はインダゾール誘導体である。別の実施態様では、R3及びR4が結合して、任意に置換されたベンゼン環を形成し、XがCRxであり;式(I)の化合物は、インドール誘導体である。]
    [0081] 一実施態様では、式(Ia)の化合物、又はその互変異体、鏡像異性体、又は医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、錯体、又はプロドラッグが、本明細書で提供される



    (式中、
    R11及びR12は、それぞれ独立して、H、C1〜C6アルキル、-O(C1〜C6アルキル)、又はハロであり;
    L1、L2、R1、及びR2は、本明細書の他の箇所で定義される。)。]
    [0082] 一実施態様では、R11はHである。別の実施態様では、R11は、メチル及びCF3を含むがこれらに限定するものではないC1〜C6アルキルである。別の実施態様では、R11は-O(C1〜C6アルキル)である。別の実施態様では、R11はハロである。]
    [0083] 一実施態様では、R12はHである。別の実施態様では、R12は、メチル及びCF3を含むがこれらに限定するものではないC1〜C6アルキルである。別の実施態様では、R12は-O(C1〜C6アルキル)である。別の実施態様では、R12はハロである。]
    [0084] 一実施態様では、R11はHであり、R12はHである。別の実施態様では、R11はHであり、R12はFである。別の実施態様では、R12はHであり、R11はFである。別の実施態様では、R12はHであり、R11はCF3である。別の実施態様では、R12はHであり、R11はOMeである。別の実施態様では、R12はHであり、R11はメチルである。]
    [0085] R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R11、R12、Rx、X、X4、L1、L2、m、n、q、及びrの任意の組合せは、本発明の開示に包含され、本明細書で特に提供される。]
    [0086] 一実施態様では、式(I)の化合物の特定の例には、限定するものではないが下記の化合物:
    1. N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-(N-メトキシ-N-メチルスルファモイル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    2. 1-(1-(4-((ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)メチル)ベンジル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-3-(2,5-ジメトキシフェニル)尿素;



    3. 1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(チアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    4. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    5. N-(4-メトキシフェニル)-1-(3-フェノキシプロピル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    6. 1-(4-(N-メチル-N-(プロプ-2-イニル)スルファモイル)ベンジル)-N-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    7. N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-(N,N-ジエチルスルファモイル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    8. 5-メトキシ-1-(4-(N-メトキシ-N-メチルスルファモイル)ベンジル)-N-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    9. 1-(1-(4-((ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)メチル)ベンジル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-3-(3-フルオロフェニル)尿素;



    10. 1-(4-(N,N-ジエチルスルファモイル)ベンジル)-N-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    11. メチル4-(3-(1-(4-((3-メトキシフェノキシ)メチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)ウレイド)ベンゾエート;



    12. 1-(2,6-ジメトキシフェニル)-3-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)尿素;



    13. 1-(1-((6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)-5-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)尿素;



    14. 1-(3-フェノキシプロピル)-N-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    15. 1-m-トリル-3-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)尿素;



    16. 1-(3-フェノキシプロピル)-N-(チアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    17. N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    18. 1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    19. N-(4-イソプロピルフェニル)-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    20. 1-(4-(ベンジル(メチル)カルバモイル)ベンジル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    21. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(N-メチル-N-(プロプ-2-イニル)スルファモイル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    22. 1-(4-(ベンジル(メチル)カルバモイル)ベンジル)-N-(4-イソプロピルフェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    23. 1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    24. N-(ベンジルオキシ)-1-(4-(N-メチル-N-フェニルスルファモイル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    25. N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    26. N-(4-イソプロピルフェニル)-1-(2-フェノキシエチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    27. 1-(ビフェニル-4-イルメチル)-N-(4-イソプロピルフェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    28. 1-(2-フルオロベンジル)-3-(1-(4-((3-メトキシフェノキシ)メチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)尿素;



    29. 1-(1-(4-((ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)メチル)ベンジル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;



    30. 1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(1-(4-((3-メトキシフェノキシ)メチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)尿素;



    31. 1-(1-(4-((ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)メチル)ベンジル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-3-(2,4-ジメトキシフェニル)尿素;



    32. 1-(1-((6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-イル)-3-(3-メチルベンジル)尿素;



    33. N-(1-(4-((2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)メチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)キノキサリン-2-カルボキサミド;



    34. N-(4-メトキシフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    35. N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    36. 1-(4-(N-メトキシ-N-メチルスルファモイル)ベンジル)-N-(チアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    37. 1-(1-((6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-イル)-3-(4-メトキシフェネチル)尿素;



    38. N-(4-カルバモイルフェニル)-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    39. 1-(4-(N,N-ジエチルスルファモイル)ベンジル)-N-(ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    40. 1-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-3-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)尿素;



    41. 1-(4-(N,N-ジエチルスルファモイル)ベンジル)-N-(2-メチル-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    42. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-tert-ブチルベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    43. 1-(2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)-N-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    44. 1-(2-メトキシベンジル)-3-(1-(4-((3-メトキシフェノキシ)メチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)尿素;



    45. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(3-フェノキシプロピル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    46. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    47. 1-(1-((6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-イル)-3-(2-フルオロベンジル)尿素;



    48. 1-(4-tert-ブチルベンジル)-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    49. 1-(4-(N-メトキシ-N-メチルスルファモイル)ベンジル)-N-(ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    50. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(ビフェニル-4-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    51. 1-(1-(4-((ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)メチル)ベンジル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-3-m-トリル尿素;



    52. 1-(1-((6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-イル)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)尿素;



    53. 1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)尿素;



    54. 1-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-(4-((3-メトキシフェノキシ)メチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)尿素;



    55. 1-(1-((6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-イル)-3-(フラン-2-イルメチル)尿素;



    56. N-(4-メトキシフェニル)-1-(2-フェノキシエチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    57. 1-(1-(4-((ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)メチル)ベンジル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-3-p-トリル尿素;



    58. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(2-フェノキシエチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    59. 1-p-トリル-3-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)尿素;



    60. 1-(2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)-N-(4-イソプロピルフェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    61. 1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    62. N-(4-イソプロピルフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    63. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    64. N-(4-カルバモイルフェニル)-1-(4-(モルホリノスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    65. 1-(4-tert-ブチルベンジル)-N-(4-メトキシフェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    66. N-(4-イソプロピルフェニル)-1-(4-(N-メチル-N-(プロプ-2-イニル)スルファモイル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    67. 1-(2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)-N-(ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    68. 1-(1-(4-((3-メトキシフェノキシ)メチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)尿素;



    69. 1-(ビフェニル-4-イルメチル)-N-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    70. 1-(4-tert-ブチルベンジル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    71. 1-(2-フェノキシエチル)-N-(チアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    72. 1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-N-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    73. 1-(3,4-ジメトキシフェネチル)-3-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)尿素;



    74. 1-(ビフェニル-4-イルメチル)-N-(4-メトキシフェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    75. 1-(2-フェノキシエチル)-N-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    76. N-(4-カルバモイルフェニル)-1-(4-(N-メチル-N-(プロプ-2-イニル)スルファモイル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    77. 1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    78. 1-(1-((6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-イル)-3-(2-メトキシベンジル)尿素;



    79. 1-(4-tert-ブチルベンジル)-N-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    80. 1-(4-メトキシフェネチル)-3-(1-(4-((3-メトキシフェノキシ)メチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)尿素;



    81. N-(4-tert-ブチルフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    82. N-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    83. N-フェニル-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    84. N-(4-エチルフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    85. N-(2-イソプロピルフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    86. N-(3-メトキシフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    87. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-ベンジル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    88. N-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    89. N-(4-クロロフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    90. N-((1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)メチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン;



    91. 1-(4-イソプロピルベンジル)-N-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    92. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェネチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    93. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(ピペリジン-1-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    94. N-(4-フルオロフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    95. 6-クロロ-2-(1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール;



    96. N-(3-イソプロピルフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    97. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    98. N-(3-イソプロピル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    99. 1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(キノリン-6-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    100. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(3-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    101. 1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    102. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボチオアミド;



    103. 1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(キノリン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    104. N-(3,4-ジメチルフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    105. N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    106. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    107. N-(4-アセトアミドフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    108. 1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-p-トリル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    109. N-(4-アセトアミドフェニル)-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    110. 1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(キノキサリン-6-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    111. N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    112. 1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(4-プロピルフェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    113. N-(1,3-ジヒドロベンゾ[c]チオフェン-2,2-ジオキシ-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    114. N-(1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルボキサミド;



    115. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    116. 1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(ナフタレン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    117. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(ジメチルカルバモイル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    118. 1-(4-クロロフェニル)-3-(1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)尿素;



    119. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-イソプロピルベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    120. N-(ベンゾフラン-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    121. 1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    122. N-(4-シクロヘキシルフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    123. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    124. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-tert-ブチルベンゾイル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    125. 1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    126. 1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(4-メチルチアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    127. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(3-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    128. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(N,N-ジメチルスルファモイル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    129. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(チオフェン-3-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    130. N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    131. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-メチルベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    132. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-エチルベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    133. N-(6-メチルピリジン-3-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    134. N-(5-メチルピリジン-2-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    135. N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-2-(3-(ジメチルカルバモイル)ベンジル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    136. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(2-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    137. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(モルホリノスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    138. 1-(4-(ジメチルカルバモイル)ベンジル)-N-p-トリル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    139. 1-(4-(ジメチルカルバモイル)ベンジル)-N-(4-イソプロピルフェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    140. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンゾイル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    141. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(ナフタレン-2-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    142. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    143. N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    144. N-(4-メトキシフェニル)-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    145. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(イソオキサゾール-3-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    146. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;



    147. N-(2,4-ジクロロフェニル)-1-エチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;



    148. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;



    149. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    150. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-カルボキサミド;



    151. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(ジエチルカルバモイル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    152. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(イソプロピルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    153. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-((5-エチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    154. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-((5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    155. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-((5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    156. N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(エチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    157. 1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸;



    158. N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-(4-エチルベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    159. 1-(4-エチルベンジル)-N-(2,2,3,3-テトラフルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    160. N-(2,3-ジヒドロベンゾ[d][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-フルオロ-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    161. 1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-N-(2,2,3,3-テトラフルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    162. N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-6-フルオロ-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    163. N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;



    又はその互変異体、鏡像異性体、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、錯体、又はプロドラッグが含まれる。]
    [0087] 別の実施態様では、式(I)の化合物の特定の例には、限定するものではないが下記の化合物:
    N-(4-tert-ブチルフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    N-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    N-フェニル-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    N-(4-エチルフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    N-(2-イソプロピルフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    N-(3-メトキシフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-ベンジル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    N-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    N-(4-クロロフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    N-((1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)メチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン;
    1-(4-イソプロピルベンジル)-N-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェネチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(ピペリジン-1-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    N-(4-フルオロフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    6-クロロ-2-(1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール;
    N-(3-イソプロピルフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    N-(3-イソプロピル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(キノリン-6-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(3-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボチオアミド;
    1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(キノリン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    N-(3,4-ジメチルフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    N-(4-アセトアミドフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-p-トリル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    N-(4-アセトアミドフェニル)-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(キノキサリン-6-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(4-プロピルフェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    N-(1,3-ジヒドロベンゾ[c]チオフェン-2,2-ジオキシ-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    N-(1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルボキサミド;
    N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(ナフタレン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(ジメチルカルバモイル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    1-(4-クロロフェニル)-3-(1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)尿素;
    N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-イソプロピルベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    N-(ベンゾフラン-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    N-(4-シクロヘキシルフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-tert-ブチルベンゾイル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(4-メチルチアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(3-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(N,N-ジメチルスルファモイル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(チオフェン-3-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-メチルベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-エチルベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    N-(6-メチルピリジン-3-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    N-(5-メチルピリジン-2-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-2-(3-(ジメチルカルバモイル)ベンジル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(2-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(モルホリノスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    1-(4-(ジメチルカルバモイル)ベンジル)-N-p-トリル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    1-(4-(ジメチルカルバモイル)ベンジル)-N-(4-イソプロピルフェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンゾイル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(ナフタレン-2-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    N-(4-メトキシフェニル)-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(イソオキサゾール-3-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
    N-(2,4-ジクロロフェニル)-1-エチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
    N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
    N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-カルボキサミド;
    N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(ジエチルカルバモイル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(イソプロピルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-((5-エチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-((5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-((5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(エチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸;
    N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-(4-エチルベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    1-(4-エチルベンジル)-N-(2,2,3,3-テトラフルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-フルオロ-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-N-(2,2,3,3-テトラフルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-6-フルオロ-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;又は
    N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
    又はその互変異体、鏡像異性体、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、錯体、又はプロドラッグが含まれる。]
    [0088] 別の実施態様では、式(I)の化合物の特定の例には、下記の化合物:
    1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物61);
    N-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物82);
    N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-カルボキサミド(化合物150);
    N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物146);及び
    N-(4-メトキシフェニル)-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(化合物144)
    が含まれる。]
    [0089] 本明細書では、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、又は悪液質を治療し又は予防するための薬剤の調製における、式(I)の化合物の使用も提供される。]
    [0090] 式(I)の化合物の例のいくつかは、市販されている。例えば、化合物1〜80は、Biofocus Discovery Limited、Chesterford Park、Saffron Walden、Essex、及びCBlO IXLから得た。式(I)の化合物のその他の例、例えば化合物81から163は、下記の方法を使用して、市販の出発材料から合成することができる。]
    [0091] (C.化合物の合成)
    一実施態様では、式(I)の化合物を作製する方法が、本明細書で提供される。]
    [0092] L1がCONHである式(I)の化合物は、下記の式(II)の化合物



    (式中、R2、R3、R4、L2、及びXは、本明細書の他の箇所で定義した通りである。)
    と、下記の式(III)の化合物
    R1-NH2 (III)
    (式中、R1は、本明細書の他の箇所で定義した通りである。)
    とを反応させることによって、調製することができる。]
    [0093] 反応は、N,N-ジメチルホルムアミドなどの極性有機溶媒中で、又は塩基性の条件下で実施してもよい。この反応は、実施例中の手順D、J、N、及びPで具体化されている。]
    [0094] 式(III)の化合物は知られており、市販されており、又は当業者に馴染みのある方法によって調製してもよい。]
    [0095] 式(II)の化合物は、下記の式(IV)のエステルの加水分解によって、調製してもよい



    (式中、R2、R3、R4、L2、及びXは、本明細書の他の箇所で定義した通りであり、R8は、メチル又はエチル、又はベンジルを含むがこれらの限定するものではないC1〜C6アルキルである。)。]
    [0096] 加水分解は、エステルと、水性水酸化ナトリウムなどの塩基との有機溶媒中での反応によって実現される、アルカリ加水分解であってもよく、このプロセスは、実施例の手順Cで具体化されている。]
    [0097] 式(IV)のエステルは、下記の式(V)の化合物



    (式中、R3、R4、及びXは、本明細書の他の箇所で定義された通りであり、R8は、式(IV)に関して定義した通りである。)
    から、下記の式(VI)の化合物
    Cl-L2-R2 (VI)
    (式中、L2及びR2は、本明細書の他の箇所で定義した通りである。)
    と反応させることによって、調製することができる。]
    [0098] 反応は、塩基性条件下、及び例えば100から150℃などの高温で実施してもよい。反応は、N,N-ジメチルホルムアミドなどの極性有機溶媒中で実施してもよく、加熱は、マイクロ波放射によって実現してもよい。このプロセスは、実施例の手順Bで具体化されている。]
    [0099] 式(V)のエステルは、下記の式(VII)の酸



    (式中、R3、R4、及びXは、本明細書の他の箇所で定義した通りである。)
    と、下記の式(VIII)の適切なアルコール
    R8-OH (VIII)
    (式中、R8は、本明細書の他の箇所で定義した通りである。)
    とを反応させることによって、調製してもよい。このプロセスは、実施例の手順Aで具体化されている。]
    [0100] 式(VII)の化合物及び式(VIII)のアルコールは、当業者に知られており、且つ市販されており、又は知られている方法によって調製することができる。]
    [0101] 或いは、式(I)の化合物は、本明細書の他の箇所で定義された式(II)の化合物と、下記の式(IX)のカルバメート



    (式中、R1は、本明細書の他の箇所で定義した通りであり、R9は、tブチル又はベンジルなどの基である。)
    とを反応させることによって調製することができる。この反応では、カルバメート(IX)を最初に酸で、例えばトリフルオロ酢酸で、ジクロロメタンなどの極性有機溶媒中で処理し、その後、式(II)の化合物を添加する。このプロセスは、実施例の手順Fで具体化されている。]
    [0102] 式(IX)のカルバメートは、下記の式(X)のカルボン酸



    (式中、R1は、本明細書の他の箇所で定義した通りである。)
    と、ジフェニルホスホリルアジドとを反応させ、その後、トリエチルアミン及び下記の式(XIV)のアルコール
    R9-OH (XIV)
    (式中、R9は、式(IX)に関して定義した通りである。)
    と反応させることによって調製してもよい。このプロセスは、実施例の手順Eで具体化されている。]
    [0103] 式(X)のカルボン酸は、市販されており、又は当業者に知られている方法によって調製することができる。]
    [0104] L1がC(O)NHであり、L2 is C(O)である式(I)の化合物は、下記の式(XI)の化合物



    (式中、X、R1、R3、及びR4は、本明細書の他の箇所で定義した通りである。)
    と、下記の式(XII)の化合物



    (式中、R2は、本明細書の他の箇所で定義した通りである。)
    とを反応させることによって、調製してもよい。]
    [0105] 反応は、N,N-ジメチルホルムアミドなどの極性有機溶媒中で、また水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で実施してもよい。例えば反応混合物を、最初に例えば0℃まで冷却し、引き続きそのまま室温まで温めてもよい。この反応は、化合物124の合成で具体化されている。]
    [0106] 式(XI)の化合物は、本明細書の他の箇所で定義された式(VII)の化合物と、本明細書の他の箇所で定義された式(III)の化合物と、以下の実施例で記述される手順Dを使用して反応させることによって、調製してもよい。]
    [0107] L1がNHC(O)である式(I)の化合物は、下記の式(XIII)の化合物



    (式中、R2、R3、R4、L2、及びXは、本明細書の他の箇所で定義された通りであり、R9は、式(IX)に関して定義された通りである。)
    と、上記にて定義された式(IX)のカルバメートとを反応させることによって、調製してもよい。このプロセスは、実施例に記述される手順Fに従い実施してもよく、化合物114の調製で例示されている。]
    [0108] 式(XIII)の化合物は、式(II)の化合物と、ジフェニルホスホリルアジドとを反応させ、その後、トリエチルアミン及び式(XIV)のアルコール
    R9-OH (XIV)
    (式中、R9は、式(IX)に関して定義した通りである。)
    と反応させることによって、調製してもよい。このプロセスは、実施例の手順Eで具体化されている。]
    [0109] L1が結合である式(I)の化合物は、様々な環化反応によって調製してもよい。例えば、R1が2-ベンゾ[d]オキサゾール誘導体である場合、式(I)の化合物は、本明細書の他の箇所で定義された式(II)のカルボン酸誘導体と、任意に置換された2-アミノフェノールとを反応させることによって、調製することができる。出発材料は、脱離及び環化反応を介して反応することにより、必要とされる式(I)の化合物をもたらす。反応は、酸性条件下及び高温で、例えば100から150℃で実施してもよい。そのような反応の例は、手順Hの実施例に記述されている。]
    [0110] L1がNHC(O)NHである式(I)の化合物は、本明細書の他の箇所で定義される式(XIII)の化合物から、下記の式(XV)の化合物
    R1-N=C=O (XV)
    (式中、R1は、本明細書の他の箇所で定義される通りである。)
    と反応させることによって調製してもよい。反応は、室温で及び塩基性条件下で実施することができる。このプロセスの例は、実施例の手順Lに記述される。]
    [0111] 式(I)の化合物は、式(I)のその他の化合物に変換することができる。例えば、L1がCH2NHである式(I)の化合物は、L1がC(O)NHである式(I)の化合物から、ボラン、例えばボランテトラヒドロフラン錯体の形をとるボランによる還元によって、調製してもよい。この反応は、実施例の手順Gで具体化されている。]
    [0112] L1がC(S)NHである式(I)の化合物は、L1がC(O)NHである式(I)の化合物から、Lawesson試薬と反応させることによって調製してもよい。反応は、有機溶媒中で、例えばトルエンと1,4-ジオキサンとの混合物中で実施してもよい。この反応は、実施例の手順Kで具体化されている。]
    [0113] 本明細書に記述される合成では、当業者に知られている適切な保護基を使用してもよい。当業者なら、適切な保護基と、そのような保護基を導入し除去するのに適切な条件を、選択することができるであろう。保護基に関する情報は、「有機合成における保護基(Protecting Groups in Organic Synthesis)」、Theodora W. Greene及びPeter G. M. Wuts、John Wiley & Sons Inc.版において入手可能である。]
    [0114] (D.医薬組成物)
    一実施態様では、DMDの治療で用いるための式(I)の化合物は、医薬組成物の形で投与される。式(I)の化合物又はその互変異性体、鏡像異性体、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、錯体若しくはプロドラッグ;及び1つ以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物が、本明細書で提供される。]
    [0115] 一実施態様では、医薬組成物は、80w/w%未満、50w/w%未満、20w/w%未満、又は0.1〜20w/w%の式(I)の化合物又は医薬として許容し得るその塩を、医薬として許容し得る希釈剤又は担体に混合されて含む。]
    [0116] 一実施態様では、そのような医薬組成物の生産のための、成分を混合することを含む方法が本明細書で提供される。]
    [0117] 一実施態様では、医薬製剤、組成物及び適する希釈剤又は担体の例には、それらに限定されないが以下のものが含まれる:
    静脈内注射又は注入については、精製水又は生理食塩水;
    吸入組成物については、粗乳糖;
    錠剤、カプセル及び糖衣錠については、微結晶性セルロース、リン酸カルシウム、珪藻土、乳糖、デキストロース若しくはマンニトールなどの糖、タルク、ステアリン酸、デンプン、炭酸水素ナトリウム及び/又はゼラチン;
    座剤については、天然油若しくは硬化油又はワックス。]
    [0118] 一実施態様では、化合物は水溶液で、例えば静脈内注入で用いられ、化合物を含む医薬組成物は1つ以上の賦形剤をさらに含むことができる。ある実施態様では、賦形剤には、それらに限定されないが、キレート化若しくは金属イオン封鎖剤、抗酸化剤、張性調節剤、pH修正剤又は緩衝剤が含まれる。]
    [0119] 一実施態様では、式(I)の化合物を含む溶液は、所望により、例えば凍結乾燥又は噴霧乾燥によって蒸発させて固体組成物を与えることができ、それは、使用時に再構成することができる。]
    [0120] 一実施態様では、式(I)の化合物は、溶液として用いられない。一実施態様では、式(I)の化合物は、0.01〜10μmの質量中位径を有する形態である。ある実施態様では、式(I)の化合物を含む医薬組成物は、保存剤、安定剤及び湿潤剤、可溶化剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性セルロース重合体、若しくはプロピレングリコールなどの水溶性グリコール、甘味料及び着色剤及び着香料をさらに含むことができる。一実施態様では、組成物は、徐放剤形で製剤化することができる。]
    [0121] 一実施態様では、医薬組成物は、製剤全体に対して約0.01w/w%〜約99.9w/w%の量で式(I)の化合物を含む。ある実施態様では、医薬組成物は、製剤全体に対して約0.1w/w%〜約50w/w%の量で式(I)の化合物を含む。]
    [0122] 式(I)の化合物、及び医薬として許容し得る賦形剤、アジュバント、担体、緩衝液又は安定剤を含む医薬組成物が、本明細書で提供される。]
    [0123] 一実施態様では、医薬として許容し得る賦形剤、アジュバント、担体、緩衝液又は安定剤は無毒性であり、有効成分の効果を妨害しない。担体又は他の物質の正確な性質は投与経路によって決まり、投与経路は、経口又は注射、例えば皮膚、皮下若しくは静脈内の注射によることができる。]
    [0124] 一実施態様では、医薬組成物は、経口投与のための剤形で提供され、それは、本明細書で提供される化合物、及び1つ以上の医薬として許容し得る賦形剤又は担体を含む。経口投与用に製剤化される本明細書で提供される医薬組成物は、錠剤、カプセル、粉末又は液体の剤形であってもよい。錠剤は、固体担体又はアジュバントを含むことができる。液体医薬組成物は、水、石油、動物若しくは植物油、又は鉱油又は合成油などの液体担体を一般に含む。生理食塩水、デキストロース又は他の糖溶液、又はグリコール類、例えばエチレングリコール、プロピレングリコール若しくはポリエチレングリコールが含まれてもよい。カプセルは、ゼラチンなどの固体担体を含むことができる。]
    [0125] 別の実施態様では、医薬組成物は、非経口投与のための剤形で提供され、1つ以上の医薬として許容し得る賦形剤又は担体を含む。医薬組成物を静脈内、皮膚又は皮下注射のために製剤化することができる場合、有効成分は非経口的に許容される水溶液の形であり、それは発熱物質を含まず、適するpH、等張性及び安定性を有する。当業者は、例えば、等張性の媒体、例えば塩化ナトリウム注射液、リンゲル液又は乳酸加リンゲル液を用いて、適する溶液を製造することが十分できる。必要に応じて、防腐剤、安定剤、緩衝液、抗酸化剤及び/又は他の添加剤が含まれてもよい。]
    [0126] さらに別の実施態様では、医薬組成物は、局所投与のための剤形で提供され、それは、本明細書で提供される化合物、及び1つ以上の医薬として許容し得る賦形剤又は担体を含む。]
    [0127] 医薬組成物は、遅延型、徐放型、延長型、持続型、波動型、制御型、促進型及び速効型、標的型、プログラム型の放出、並びに胃残留型の剤形を含む修飾放出剤形として製剤化することもできる。これらの剤形は、当業者に公知である従来の方法及び技術によって製造することができる(レミントン:薬学の科学及び実際(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)、上記;修飾放出薬剤送達技術(Modified-Release Drug Delivery Technology)、2版、Rathboneら編、Marcel Dekker社: New York、NY(ニューヨーク)州、2008を参照)。]
    [0128] 本明細書で提供される医薬組成物は、単位用量剤形又は多回用量剤形で提供することができる。当技術分野で周知のように、本明細書で用いる単位用量剤形とは、ヒト及び動物対象への投与に適し、個々に包装される物理的に別々の単位を指す。各単位用量は、必要な医薬担体又は賦形剤と連携して所望の治療効果を生じるのに十分な、所定量の有効成分(複数可)を含有する。単位用量剤形の例には、アンプル、注射器並びに個々に包装された錠剤及びカプセルが含まれる。単位用量剤形は、分割して、又はその複数個を投与することができる。多回用量剤形は、分離した単位用量剤形で投与されるべき、単一の容器に包装されている複数個の同一の単位用量剤形である。多回用量剤形の例には、バイアル、錠剤若しくはカプセルのビン、又は数パイント若しくは数ガロンのビンが含まれる。]
    [0129] 本明細書で提供される医薬組成物は、一度に、又は間隔を置いて複数回で投与することができる。治療の正確な投薬量及び期間は、治療する患者の年齢、体重及び状態によって変更することができ、公知の試験プロトコルを用いて経験的に、又は、インビボ若しくはインビトロの試験又は診断データからの外挿によって決定することができるものと理解される。さらに、任意の特定の個体に関して、個々の必要及び製剤を投与する者又は投与を管理監督する者の専門的判断に従って、特定の投薬計画を経時的に調節すべきことが理解される。]
    [0130] 別の実施態様では、本明細書で提供される医薬組成物は、デュシェンヌ筋ジストロフィー、ベッカー筋ジストロフィー又は悪液質の治療のための1つ以上の治療剤をさらに含む。]
    [0131] さらに別の実施態様では、デュシェンヌ筋ジストロフィー、ベッカー筋ジストロフィー又は悪液質の治療のための医薬の製造における、式(I)の化合物の使用が、本明細書で提供される。ある実施態様では、医薬は錠剤、カプセル、粉末又は液体の剤形である。ある実施態様では、医薬は本明細書で記載されるように製剤化される。]
    [0132] (1.経口投与)
    経口投与のための本明細書で提供される医薬組成物は、経口投与のための固体、半固体又は液体の剤形で提供することができる。本明細書で用いるように、経口投与には、口内、舌、及び舌下の投与も含まれる。適する経口剤形には、それらに限定されないが、錠剤、速溶剤(fastmelt)、咀嚼錠、カプセル、ピル、ストリップ、トローチ、ロゼンジ、パステル剤、カシェ剤、ペレット、医薬用チューインガム、バルク粉剤、起沸性若しくは非起沸性粉末又は粒剤、経口ミスト、溶液、乳剤、懸濁液、ウエハー、スプリンクル、エリキシル及びシロップ剤が含まれる。有効成分(複数可)に加えて、医薬組成物は1つ以上の医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含むことができ、例としては、それらに限定されないが、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、滑走剤、着色剤、色素移動阻害剤、甘味料、着香料、乳化剤、懸濁及び分散剤、防腐剤、溶媒、非水性液体、有機酸及び二酸化炭素源が含まれる。]
    [0133] 結合剤又は造粒剤は錠剤に粘着性を付与し、圧縮後も錠剤が元のままになっているようにする。適する結合剤又は造粒剤には、それらに限定されないが、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン及びアルファ化デンプン(例えば、STARCH 1500)などのデンプン;ゼラチン;ショ糖、グルコース、デキストロース、モラセス及び乳糖などの糖;アラビアゴム、アルギン酸、アルギン酸塩、アイルランドコケの抽出物、パンワー(panwar)ゴム、ガッチ(ghatti)ゴム、イサブゴール(isabgol)外皮の粘質物、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン(polyvinylpyrrolidone)(PVP)、Veegum、カラマツアラボガラクタン、トラガント末及びグアールゴムなどの天然及び合成ゴム;エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース(hydroxyethylcellulose)(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(hydroxypropylcellulose)(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(hydroxypropyl methyl cellulose)(HPMC)などのセルロース;AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105 (FMC社、Marcus Hook、PA(ペンシルバニア)州)などの微結晶性セルロース;並びに、それらの混合物が含まれる。適する充填剤には、それらに限定されないが、タルク、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン及びそれらの混合物が含まれる。本明細書で提供される医薬組成物中の結合剤又は充填剤の量は、製剤の型に応じて異なり、当業者には容易に見当がつく。結合剤又は充填剤は、本明細書で提供される医薬組成物に、約50〜約99重量%で存在することができる。]
    [0134] 適する希釈剤には、それらに限定されないが、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、乳糖、ソルビトール、ショ糖、イノシトール、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン及び粉糖が含まれる。マンニトール、乳糖、ソルビトール、ショ糖及びイノシトールなどのある希釈剤は、十分な量で存在する場合、噛むことによって口内での崩壊を可能にする特性を一部の圧縮錠剤に付与することができる。そのような圧縮錠剤は、咀嚼錠として用いることができる。本明細書で提供される医薬組成物中の希釈剤の量は、製剤の型に応じて異なり、当業者には容易に見当がつく。]
    [0135] 適する崩壊剤には、それらに限定されないが、寒天;ベントナイト;メチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースなどのセルロース;木製品;天然の海綿;カチオン交換樹脂;アルギン酸;グアールゴム及びVeegumHVなどのゴム;柑橘類のパルプ;クロスカルメロースなどの架橋セルロース;クロスポピドンなどの架橋重合体;架橋デンプン;炭酸カルシウム;デンプングリコール酸ナトリウムなどの微結晶性セルロース;ポラクリリン(polacrilin)カリウム;トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン及びアルファ化デンプンなどのデンプン;粘土;アライン(align);並びにそれらの混合物が含まれる。本明細書で提供される医薬組成物中の崩壊剤の量は、製剤の型に応じて異なり、当業者には容易に見当がつく。本明細書で提供される医薬組成物中の崩壊剤の量は、製剤の型に応じて異なり、当業者には容易に見当がつく。本明細書で提供される医薬組成物は、約0.5〜約15重量%、又は約1〜約5重量%の崩壊剤を含有することができる。]
    [0136] 適する滑沢剤には、それらに限定されないが、ステアリン酸カルシウム;ステアリン酸マグネシウム;鉱油;軽油;グリセリン;ソルビトール;マンニトール;グリセロールベヘネート及びポリエチレングリコール(polyethylene glycol)(PEG)などのグリコール;ステアリン酸;ラウリル硫酸ナトリウム;タルク;落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油を含む水素化植物油;ステアリン酸亜鉛;オレイン酸エチル;ラウリン酸(laureate)エチル;寒天;デンプン;セキショウシ;シリカ若しくはシリカゲル、例えばAEROSIL(登録商標)200(W.R. Grace社、Baltimore、MD(メリーランド)州)及びCAB-O-SIL(登録商標) (Cabot社、Boston、MA(マサチューセッツ)州);並びに、それらの混合物が含まれる。本明細書で提供される医薬組成物は、約0.1〜約5重量%の滑沢剤を含むことができる。]
    [0137] 適する滑走剤には、それらに限定されないが、コロイド状二酸化ケイ素、CAB-O-SIL(登録商標) (Cabot社、Boston、MA(マサチューセッツ)州)及びアスベストを含まないタルクが含まれる。適する着色剤には、それらに限定されないが、承認、認定された水溶性FD&C色素、及びアルミナ水和物上で懸濁された水不溶性FD&C色素、並びに染色レーキ及びそれらの混合物のいずれかが含まれる。染色レーキは、重金属の水和酸化物へ水溶性色素が吸着して、不溶性形態の色素をもたらすことによる組合せである。適する着香剤には、それらに限定されないが、果実などの植物から抽出された天然の香料、及びハッカ及びサリチル酸メチルなどの、愉快な味覚を起こさせる化合物の合成混合物が含まれる。適する甘味料には、それらに限定されないが、ショ糖、乳糖、マンニトール、シロップ剤、グリセリン及びサッカリン及びアスパルテームなどの人工甘味料が含まれる。適する乳化剤には、それらに限定されないが、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカントゴム、ベントナイト及び、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(TWEEN(登録商標)20)、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート80(TWEEN(登録商標)80)及びトリエタノールアミンオレエートなどの界面活性剤が含まれる。適する懸濁及び分散剤には、それらに限定されないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカントゴム、Veegum、アラビアゴム、カルボメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンが含まれる。適する防腐剤には、それらに限定されないが、グリセリン、メチル及びプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム及びアルコールが含まれる。適する湿潤剤には、それらに限定されないが、プロピレングリコールモノステアラート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが含まれる。適する溶媒には、それらに限定されないが、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール及びシロップが含まれる。乳剤で利用される好適非水性液体には、それらに限定されないが、鉱油及び綿実油が含まれる。適する有機酸には、それらに限定されないが、クエン酸及び酒石酸が含まれる。適する二酸化炭素源には、それらに限定されないが、炭酸水素ナトリウム及び炭酸ナトリウムが含まれる。]
    [0138] 多くの担体及び賦形剤は、同じ製剤の中でさえ、いくつかの機能を果たすことができることを理解すべきである。]
    [0139] 経口投与のために本明細書で提供される医薬組成物は、圧縮錠剤、湿製錠剤、咀嚼ロゼンジ、速溶性錠剤、多重圧縮錠剤、又は腸溶錠剤、糖衣錠若しくはフィルムコート錠として提供することができる。腸溶錠は、胃酸の作用に抵抗するが腸で溶解又は崩壊し、このように、有効成分を胃の酸性環境から保護する物質で塗布された圧縮錠剤である。腸溶コーティングには、それらに限定されないが、脂肪酸、脂肪、サリチル酸フェニル、ワックス、シェラック、アンモニア付加シェラック及び酢酸フタル酸セルロースが含まれる。糖衣錠は、好ましくない風味又は匂いを覆うこと、及び錠剤を酸化から保護することで役立つことができる、糖コーティングによって囲まれた圧縮錠剤である。フィルムコート錠は、水溶性物質の薄い層又は膜で覆われた圧縮錠剤である。フィルムコーティングには、それらに限定されないが、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール4000及び酢酸フタル酸セルロースが含まれる。フィルムコーティングは、糖コーティングと同じ一般特性を付与する。多重圧縮錠剤は、複数の圧縮サイクルによって作製される圧縮錠剤であり、例には、層状錠剤及びプレスコート若しくは乾燥コート錠剤が含まれる。]
    [0140] 錠剤剤形は、粉末状、結晶状又は粒状の有効成分から単独で、又は、結合剤、崩壊剤、制御放出重合体、滑沢剤、希釈剤及び/又は着色剤を含む、本明細書記載の1つ以上の担体又は賦形剤と組み合わせて製造することができる。着香料及び甘味料は、咀嚼錠及びロゼンジの形成で特に有益である。]
    [0141] 経口投与のために本明細書で提供される医薬組成物は、軟カプセル又は硬カプセルとして提供することができ、それらは、ゼラチン、メチルセルロース、デンプン又はアルギン酸カルシウムから作製することができる。硬質ゼラチンカプセル、別名乾燥充填カプセル(dry-filled capsule)(DFC)は、2つの部分からなり、1つが他の上に沿って重なり、このように有効成分を完全に封入する。軟質弾性カプセル(soft elastic capsule)(SEC)は、ゼラチンシェルなどの軟質球状シェルであり、それはグリセリン、ソルビトール又は類似したポリオールの添加によって可塑化される。軟質ゼラチンシェルは、微生物の増殖を予防するために、防腐剤を含むことができる。適する防腐剤は本明細書で記載のものであり、例には、メチルパラベン及びプロピルパラベン、及びソルビン酸が含まれる。本明細書で提供される液体、半固体及び固体の剤形は、カプセルに封入することができる。適する液体及び半固体の剤形には、炭酸プロピレン、植物油又はトリグリセリド中の溶液及び懸濁液が含まれる。そのような溶液を含むカプセルは、米国特許第4,328,245号;4,409,239号;及び4,410,545号に記載されている通りに製造することができる。有効成分の溶解を修飾又は持続させるために、当業者に公知の通りにカプセルを被覆することもできる。]
    [0142] 経口投与のために本明細書で提供される医薬組成物は、乳剤、溶液、懸濁液、エリキシル及びシロップを含む、液体及び半固体の剤形で提供することができる。乳剤は2相系であり、そこでは、1つの液体は別の液体全体に小球の形で分散し、それは水中油又は油中水でもよい。乳剤は、医薬として許容し得る非水性液体又は溶媒、乳化剤及び防腐剤を含むことができる。懸濁液は、医薬として許容し得る懸濁剤及び防腐剤を含むことができる。水性アルコール溶液には、医薬として許容し得るアセタール、例えば、低級アルキルアルデヒドのジ(低級アルキル)アセタール、例えばアセトアルデヒドジエチルアセタール;並びに、1つ以上のヒドロキシル基を有する水溶性溶媒、例えばプロピレングリコール及びエタノールを含めることができる。エリキシルは、透明な加糖水アルコール溶液である。シロップは、糖、例えばショ糖の濃縮水溶液であり、防腐剤を含有することもできる。液体剤形については、例えば、投与のために都合よく測定できるように、ポリエチレングリコール中の溶液を、十分な量の医薬として許容し得る液体担体、例えば水で希釈することができる。]
    [0143] 他の有用な液体及び半固体剤形には、それらに限定されないが、本明細書で提供される有効成分(複数可)、並びに、ジアルキル化モノ-又はポリ-アルキレングリコール、例えば1,2-ジメトキシメタン、ダイグライム、トリグライム、テトラグライム、ポリエチレングリコール-350-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-550-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-750-ジメチルエーテルを含むものが含まれ、上式で、350、550及び750は、ポリエチレングリコールの近似の平均分子量を指す。これらの製剤は、1つ以上の抗酸化剤、例えばブチルヒドロキシトルエン(butylated hydroxytoluene)(BHT)、ブチルヒドロキシアニソール(butylated hydroxyanisole)(BHA)、没食子酸プロピル、ビタミンE、ハイドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、ケファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸及びそのエステル、並びにジチオカルバメートをさらに含むことができる。]
    [0144] 経口投与のために本明細書で提供される医薬組成物は、リポソーム、ミセル、マイクロスフェア又はナノシステムの形態で提供することもできる。ミセル剤形は、米国特許第6,350,458号に記載されている通りに製造することができる。]
    [0145] 経口投与のために本明細書で提供される医薬組成物は、液体剤形に再構成できる、非起沸性又は起沸性の粒剤及び粉末として提供することができる。非起沸性の粒剤又は粉末で用いられる医薬として許容し得る担体及び賦形剤には、希釈剤、甘味料及び湿潤剤を含めることができる。起沸性の粒剤又は粉末で用いられる医薬として許容し得る担体及び賦形剤には、有機酸及び二酸化炭素源を含めることができる。]
    [0146] 着色剤及び着香料は、本明細書で提供される剤形のすべてにおいて用いることができる。]
    [0147] 本明細書で提供される経口投与のための医薬組成物は、遅延型、持続型、波動型、制御型、標的型及びプログラム型の放出形態を含む、即時型又は修飾された放出の剤形として製剤化することができる。]
    [0148] (2.非経口投与)
    本明細書で提供される医薬組成物は、局所又は全身性の投与のために、注射、注入又は植込みによって非経口的に投与することができる。非経口投与には、本明細書で用いるように、静脈内、動脈内、腹腔内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、関節滑液嚢内、膀胱内、及び皮下投与が含まれる。]
    [0149] 本明細書で提供される非経口投与のための医薬組成物は、溶液、懸濁液、乳剤、ミセル、リポソーム、マイクロスフェア、ナノシステム、及び注射前に液状の溶液又は懸濁液にするのに適する固体の形を含む、非経口投与に適する任意の剤形で製剤化することができる。そのような剤形は、当薬学分野の技術者に公知である従来の方法によって製造することができる(レミントン:薬学の科学及び実際(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)、上記を参照)。]
    [0150] 非経口投与のための医薬組成物は、1つ以上の医薬として許容し得る担体及び賦形剤、例えばそれらに限定されないが、水性媒体、水溶性媒体、非水性媒体、微生物の増殖に対する抗微生物剤若しくは防腐剤、安定剤、溶解性強化剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁及び分散剤、湿潤若しくは乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖若しくはキレート剤、凍結保護剤、溶解保護剤、増粘剤、pH調節剤及び希ガスを含むことができる。]
    [0151] 適する水性媒体には、水、食塩水、生理的食塩水若しくはリン酸緩衝食塩水(phosphate buffered saline)(PBS)、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張デキストロース注射液、滅菌注射水、デキストロース及び加乳リンゲル注射液が含まれるが、これらに限定されない。適する非水性媒体には、植物起源の不揮発性油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、落花生油、ハッカ油、サフラワー油、ゴマ油、ダイズ油、水素化植物油、水素化ダイズ油、並びにヤシ油及びパーム核油の中等度鎖トリグリセリドが含まれるが、これらに限定されない。適する水溶性媒体には、エタノール、1,3-ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール(例えば、ポリエチレングリコール300及びポリエチレングリコール400)、プロピレングリコール、グリセリン、N-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルアセトアミド及びジメチルスルホキシドが含まれるが、これらに限定されない。]
    [0152] 適する抗微生物剤又は防腐剤には、フェノール、クレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチル及びプロピルp-ヒドロキシベンゾアート、チメロサール、塩化ベンザルコニウム(例えば、塩化ベンゼトニウム)、メチルパラベン及びプロピルパラベン、並びにソルビン酸が含まれるが、これらに限定されない。適する等張剤には、塩化ナトリウム、グリセリン及びデキストロースが含まれるが、これらに限定されない。適する緩衝剤には、リン酸及びクエン酸が含まれるが、これらに限定されない。適する抗酸化剤は本明細書で記載のものであり、例えば、重亜硫酸塩及びメタ重亜硫酸ナトリウムが含まれる。適する局所麻酔薬には、塩酸プロカインが含まれるが、これに限定されない。適する懸濁剤及び分散剤は本明細書に記載のものであり、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンが含まれる。適する乳化剤は本明細書で記載のものであり、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート80及びトリエタノールアミンオレエートが含まれる。適する隔離又はキレート剤には、EDTAが含まれるが、これに限定されない。適するpH調節剤には、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸及び乳酸が含まれるが、これらに限定されない。適する錯化剤には、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン及びスルホブチルエーテル7-β-シクロデキストリン(CAPTISOL(登録商標)、CyDex、Lenexa、KS(カンザス)州)を含むシクロデキストリンが含まれるが、これらに限定されない。]
    [0153] 本明細書で提供される医薬組成物が多回投薬のために製剤化される場合、多回投薬非経口製剤は、静菌濃度又は静真菌濃度の抗微生物剤を含まなければならない。当技術分野において周知であり、実践されているように、すべての非経口製剤は無菌でなければならない。]
    [0154] 一実施態様では、非経口投与のための医薬組成物は、直ちに使用可能な無菌溶液として提供される。別の実施態様では、医薬組成物は、使用時媒体で再構成される、凍結乾燥粉末及び皮下注射用錠剤を含む無菌乾燥可溶製品として提供される。さらに別の実施態様では、医薬組成物は、直ちに使用可能な滅菌懸濁液として提供される。さらに別の実施態様では、医薬組成物は、使用時媒体で再構成される、滅菌乾燥不溶製品として提供される。さらに別の実施態様では、医薬組成物は、直ちに使用可能な滅菌乳剤として提供される。]
    [0155] 本明細書で提供される非経口投与のための医薬組成物は、遅延型、持続型、波動型、制御型、標的型及びプログラム型の放出形態を含む、即時型又は修飾された放出の剤形として製剤化することができる。]
    [0156] 埋め込まれたデポとして投与するために、本明細書で提供される非経口投与のための医薬組成物を、懸濁液、固体、半固体又は揺変性の液体として製剤化することができる。一実施態様では、本明細書で提供される医薬組成物は、体液には不溶性であるが、医薬組成物中の有効成分の拡散を可能にする外側の重合体膜に囲まれている、固体の内部マトリックス中に分散される。]
    [0157] 適する内部マトリックスには、それらに限定されないが、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸ブチル、可塑化若しくは非可塑化のポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタラート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネート共重合体、親水性重合体、例えばアクリル及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール並びに架橋部分加水分解ポリ酢酸ビニルが含まれる。]
    [0158] 適する外側の重合体膜には、それらに限定されないが、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレン共重合体、エチレン/アクリル酸エチル共重合体、エチレン/酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレンとの塩化ビニル共重合体、イオノマーポリエチレンテレフタラート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコール共重合体、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコール三元共重合体、並びにエチレン/ビニルオキシエタノール共重合体が含まれる。]
    [0159] (3.局所投与)
    本明細書で提供される医薬組成物は、皮膚、開口部又は粘膜に局所投与することができる。局所投与には、本明細書で用いるように、真皮(内)、結膜、角膜内、眼内、眼、耳、経皮、鼻、膣、尿道、呼吸器及び直腸による投与が含まれる。]
    [0160] 本明細書で提供される医薬組成物は、局所又は全身性の効果のために局所投与に適する任意の剤形で、例えば、乳剤、溶液、懸濁液、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、軟膏、粉剤、ドレッシング、エリキシル、ローション、懸濁液、チンキ、ペースト、泡沫、フィルム、エアゾール、潅注剤、噴霧剤、坐薬、包帯及び皮膚パッチで製剤化することができる。本明細書で提供される医薬組成物の局所製剤は、リポソーム、ミセル、マイクロスフェア、ナノシステム及びそれらの混合物を含むこともできる。]
    [0161] 本明細書で提供される局所製剤での使用に適する医薬として許容し得る担体及び賦形剤には、それらに限定されないが、水性媒体、水溶性媒体、非水性媒体、微生物の増殖に対する抗微生物剤若しくは防腐剤、安定剤、溶解性強化剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁及び分散剤、湿潤若しくは乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖若しくはキレート剤、浸透促進剤、凍結保護剤、溶解保護剤、増粘剤及び希ガスが含まれる。]
    [0162] 医薬組成物は、エレクトロポレーション、イオン導入法、音導入法、超音波導入法又は顕微針若しくは無針注射、例えばPOWDERJECT(商標)(Chiron社、Emeryville、CA(カリフォルニア)州)及びBIOJECT(商標)(Bioject Medical Technologies社、Tualatin、OR(オレゴン)州)によって局所投与することもできる。]
    [0163] 本明細書で提供される医薬組成物は、軟膏、クリーム及びゲルの形態で提供することができる。適する軟膏媒体には、豚脂、安息香豚脂、オリーブ油、綿実油及び他の油、白色のペトロラタムを含む油性若しくは炭化水素の媒体;乳化性若しくは吸収性の媒体、例えば親水性のペトロラタム、硫酸ヒドロキシステアリン及び無水ラノリン;水除去可能な媒体、例えば親水性の軟膏;様々な分子量のポリエチレングリコールを含む、水溶性軟膏媒体;セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ラノリン及びステアリン酸を含む、油中水型(water-in-oil)(W/O)又は水中油型(oil-in-water)(O/W)の乳剤媒体が含まれる(レミントン:薬学の科学及び実際(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)、上記を参照)。これらの媒体は緩和性であるが、抗酸化剤及び防腐剤の添加を一般に必要とする。]
    [0164] 適するクリーム基材は、水中油型又は油中水型であってもよい。適するクリーム媒体は水可洗性であってもよく、油相、乳化剤及び水相を含むことができる。油相は「内部」相とも呼ばれ、それは、ペトロラタム及びセチル若しくはステアリルアルコールなどの脂肪族アルコールを一般に含む。水相は、必ずしも必要ではないが、通常、容量で油相を超え、湿潤剤を一般に含む。クリーム製剤中の乳化剤は、非イオン性、アニオン性、カチオン性又は両性界面活性剤であることができる。]
    [0165] ゲルは、半固体、懸濁液型の系である。単相ゲルは、液体担体全体に実質的に一様に分散される、有機巨大分子を含む。適するゲル化剤には、それらに限定されないが、カルボマー、カルボキシポリアルキレン及びCARBOPOL(登録商標)などの架橋アクリル酸ポリマー;ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン共重合体及びポリビニルアルコールなどの親水性ポリマー;ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びメチルセルロースなどのセルロースポリマー;トラガカントゴム及びキサンタンガムなどのゴム;アルギン酸ナトリウム;並びにゼラチンが含まれる。均一なゲルを製造するために、アルコール又はグリセリンなどの分散剤を加えることができ、或いは、ゲル化剤を粉砕、機械混合及び/又は撹拌によって分散させることができる。]
    [0166] 本明細書で提供される医薬組成物は、坐薬、ペッサリー、ブジー、湿布薬若しくはパップ剤、ペースト、粉末、ドレッシング、クリーム、絆創膏、避妊薬、軟膏、溶液、乳剤、懸濁液、タンポン、ゲル、泡沫、噴霧剤又は浣腸の形態で、直腸、尿道、膣又は膣周囲に投与することができる。これらの剤形は、上記のレミントン:薬学の科学及び実際(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)に記載の従来の方法を用いて製造することができる。]
    [0167] 直腸、尿道及び膣の坐薬は体開口部への挿入のための固体であり、それらは常温で固体であるが、体温で溶けるか柔らかくなり、開口部の中に有効成分(複数可)を放出する。本明細書で提供される医薬組成物で製剤化される場合、直腸及び膣の坐薬で利用される医薬として許容し得る担体には、体温の近くに融点を有する硬化剤などの基材又は媒体;並びに、重亜硫酸塩及びメタ重亜硫酸ナトリウムを含む本明細書で記載の抗酸化剤が含まれる。適する媒体には、それらに限定されないが、カカオバター(カカオ脂)、グリセリン-ゼラチン、カルボワックス(ポリオキシエチレングリコール)、鯨蝋、パラフィン、白色及び黄色のワックス、並びに、脂肪酸のモノ-、ジ-及びトリグリセリドの適当な混合物、及びヒドロゲル、例えばポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルメタクリラート及びポリアクリル酸が含まれる。様々な媒体の組合せを、用いることもできる。直腸及び膣の坐薬は、圧縮又は成形によって製造することができる。直腸及び膣の坐薬の一般的な重量は、約2〜約3gである。]
    [0168] 本明細書で提供される医薬組成物は、溶液、懸濁液、軟膏、乳剤、ゲル形成溶液、溶液のための粉末、ゲル、眼への挿入剤及び植込み剤の形態で、眼科で投与することができる。]
    [0169] 本明細書で提供される医薬組成物は、鼻腔内に、又は呼吸器官に対して吸入によって投与することができる。医薬組成物は、加圧された容器、ポンプ、噴霧器、霧化器、例えば微細な霧を生成するために電気水力学を用いる霧化器、又はネブライザーを単独で若しくは適する噴射剤、例えば1,1,1,2-テトラフルオロエタン又は1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパンと併用して用いる送達のための、エアゾール又は溶液の形で提供することができる。医薬組成物は、ガス注入のための乾燥粉末として単独で、又は乳糖又はリン脂質などの不活性担体と併用して;及び、点鼻薬として提供することもできる。鼻腔内使用のために、粉末は、キトサン又はシクロデキストリンを含む生体粘着性の剤を含むことができる。]
    [0170] 加圧された容器、ポンプ、噴霧剤、霧化器又はネブライザーに用いる溶液又は懸濁液は、エタノール、水性エタノール、又は、本明細書で提供される有効成分を分散、可溶化、又はその放出を延長するのに適する代わりの剤;溶媒としての噴射剤;及び/又はソルビタントリオレエート、オレイン酸又はオリゴ乳酸などの界面活性剤を含むように製剤化することができる。]
    [0171] 本明細書で提供される医薬組成物は、吸入による送達に適するサイズ、例えば約50マイクロメートル未満又は約10マイクロメートル未満に超微粉砕することができる。そのようなサイズの粒子は、当業者に公知である微粉砕方法、例えば螺旋ジェットミリング、流動層ジェットミリング、ナノ粒子を形成する超臨界流体加工、高圧ホモジナイゼーション又は噴霧乾燥を用いて製造することができる。]
    [0172] 吸入器又は吹入器に用いられるカプセル、ブリスター及びカートリッジは、本明細書で提供される医薬組成物の粉末混合;乳糖又はデンプンなどの適する粉末基材;及び、l-ロイシン、マンニトール又はステアリン酸マグネシウムなどの性能調節剤を含むように製剤化することができる。乳糖は、無水又は一水和物の形であることができる。他の適する賦形剤又は担体には、それらに限定されないが、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、ショ糖及びトレハロースが含まれる。本明細書で提供される吸入/鼻腔内投与のための医薬組成物は、メントール及びレボメントールなどの適する香料;並びに/又はサッカリン及びサッカリンナトリウムなどの甘味料をさらに含むことができる。]
    [0173] 本明細書で提供される局所投与のための医薬組成物は、遅延型、持続型、波動型、制御型、標的型及びプログラム型の放出を含む、即時型放出又は修飾された放出であるように製剤化することができる。]
    [0174] (4. 修飾放出)
    本明細書で提供される医薬組成物は、修飾放出剤形として製剤化することができる。本明細書で用いるように、用語「修飾放出」は、有効成分(複数可)の放出の速度又は場所が、同じ経路によって投与される場合の即時型剤形のそれと異なる剤形を指す。修飾放出剤形には、それらに限定されないが、遅延型、徐放型、延長型、持続型、波動型、制御型、促進型、及び速効型、標的型、プログラム型の放出、及び胃残留型の剤形が含まれる。修飾放出剤形の医薬組成物は、当業者に公知である、それらに限定されないがマトリックス制御放出デバイス、浸透圧制御放出デバイス、多重粒子制御放出デバイス、イオン交換樹脂、腸溶コーティング、多層コーティング、マイクロスフェア、リポソーム及びそれらの組合せを含む、様々な修飾放出デバイス及び方法を用いて製造することができる。有効成分(複数可)の放出速度は、有効成分の粒径及び多形性を変えることによって修飾することもできる。]
    [0175] 修飾放出の例には、それらに限定されないが、以下に記載のものが含まれる米国特許第3,845,770号;同第3,916,899号;同第3,536,809号;同第3,598,123号;同第4,008,719号;同第5,674,533号;同第5,059,595号;同第5,591,767号;同第5,120,548号;同第5,073,543号;同第5,639,476号;同第5,354,556号;同第5,639,480号;同第5,733,566号;同第5,739,108号;同第5,891,474号;同第5,922,356号;同第5,972,891号;同第5,980,945号;同第5,993,855号;同第6,045,830号;同第6,087,324号;同第6,113,943号;同第6,197,350号;同第6,248,363号;同第6,264,970号;同第6,267,981号;同第6,376,461号;同第6,419,961号;同第6,589,548号;同第6,613,358;及び6,699,500号。]
    [0176] ((a)マトリックス制御放出デバイス)
    本明細書で提供される修飾放出剤形の医薬組成物は、当業者に公知であるマトリックス制御放出デバイスを用いて作ることができる(Takadaら、「制御された薬剤送達の百科事典(Encyclopedia of Controlled Drug Delivery)」、第2巻、Mathiowitz編、Wiley、1999を参照)。]
    [0177] ある実施態様では、本明細書で提供される修飾放出剤形の医薬組成物は、それらに限定されないが、合成重合体及び天然重合体及び誘導体、例えば多糖類及びタンパク質を含む、水に膨潤性、浸食性又は溶解性の重合体である浸食性マトリックス装置を用いて製剤化される。]
    [0178] 浸食性マトリックスの形成に役立つ物質には、それらに限定されないが、キチン、キトサン、デキストラン及びプルラン;寒天ゴム、アラビアゴム、カラヤゴム、イナゴマメガム、トラガカントゴム、カラゲナン、ガッチゴム、グアールゴム、キサンタンガム及びスクレログルカン;デキストリン及びマルトデキストリンなどのデンプン;ペクチンなどの親水性コロイド;レシチンなどのホスファチド;アルギン酸塩;アルギン酸プロピレングリコール;ゼラチン;コラーゲン;セルロース化合物、例えばエチルセルロース(ethyl cellulose)(EC)、メチルエチルセルロース(methylethyl cellulose)(MEC)、カルボキシメチルセルロース(carboxymethyl cellulose)(CMC)、CMEC、ヒドロキシエチルセルロース(hydroxyethyl cellulose)(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(hydroxypropyl cellulose)(HPC)、酢酸セルロース(cellulose acetate)(CA)、プロピオン酸セルロース(cellulose propionate)(CP)、酪酸セルロース(cellulose butyrate)(CB)、酢酸酪酸セルロース(cellulose acetate butyrate)(CAB)、CAP、CAT、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(hydroxypropyl methyl cellulose)(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、酢酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(hydroxypropyl methyl cellulose acetate trimellitate)(HPMCAT)及びエチルヒドロキシエチルセルロース(ethyl hydroxyethyl cellulose)(EHEC);ポリビニルピロリドン;ポリビニルアルコール;ポリ酢酸ビニル;グリセロール脂肪酸エステル;ポリアクリルアミド;ポリアクリル酸;エタクリル酸又はメタクリル酸の共重合体(EUDRAGIT(登録商標)、Rohm America社、Piscataway、NJ(ニュージャージー)州);ポリ(2-ヒドロキシエチル-メタクリレート);ポリ乳酸; L-グルタミン酸及びエチル-L-グルタメートの共重合体;分解可能な乳酸-グリコール酸共重合体;ポリ-D-(-)-3-ヒドロキシ酪酸;並びに、他のアクリル酸誘導体、例えばメタクリル酸ブチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、アクリル酸エチル、(2-ジメチルアミノエチル)メタクリレート及び(トリメチルアミノエチル)メタクリレートクロリドが含まれる。]
    [0179] ある実施態様では、本明細書で提供される医薬組成物は、非浸食性のマトリックス装置で製剤化される。有効成分(複数可)は不活性マトリックス中に溶解又は分散され、投与されると、主に、不活性マトリックスを通して拡散によって放出される。非浸食性のマトリックス装置としての使用に適する物質には、それらに限定されないが、不溶性プラスチック、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸ブチル、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、アクリル酸メチル-メタクリル酸メチル共重合体、エチレン-酢酸ビニル共重合体、エチレン/プロピレン共重合体、エチレン/アクリル酸エチル共重合体、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレンによる塩化ビニル共重合体、イオノマーポリエチレンテレフタラート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコール共重合体、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコール三元共重合体、エチレン/ビニルオキシエタノール共重合体、ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタラート、天然ゴム、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン及びシリコーンカーボネート共重合体;親水性重合体、例えばエチルセルロース、酢酸セルロース、クロスポピドン及び架橋部分加水分解ポリ酢酸ビニル;並びに、脂肪族化合物、例えばカルナバワックス、微結晶ワックス及びトリグリセリドが含まれる。]
    [0180] マトリックス制御放出系では、所望の放出動態は、例えば、使用する重合体型、重合体粘度、重合体及び/又は有効成分(複数可)の粒径、有効成分(複数可)対重合体の比、並びに組成物中の他の賦形剤又は担体を通して制御することができる。]
    [0181] 本明細書で提供される修飾放出剤形の医薬組成物は、直接圧縮、乾式又は湿式造粒と続く圧縮、及び溶融-造粒と続く圧縮を含む、当業者に公知である方法によって製造することができる。]
    [0182] ((b)浸透圧制御放出デバイス)
    本明細書で提供される修飾放出剤形の医薬組成物は、それらに限定されないが、1チャンバ系、2チャンバ系、非対称膜技術(asymmetric membrane technology)(AMT)及び押し出しコア系(extruding core system)(ECS)を含む浸透圧制御放出デバイスを用いて作ることができる。一般に、そのような装置は、少なくとも2つの成分を有する。(a)有効成分を含むコア;及び(b)コアを封入する、少なくとも1つの送達ポートを有する半透膜。半透膜は、送達ポート(複数可)を通しての押し出しによる薬剤放出を引き起こすために、使用水性環境からコアへの水の流入を制御する。]
    [0183] 有効成分(複数可)に加えて、浸透圧装置のコアは、使用環境から装置のコアへの水の輸送の推進力を発生する浸透圧剤を、任意選択で含む。浸透圧剤の1つの群は水膨潤性親水性重合体であり、それらは「浸透重合体」及び「ヒドロゲル」とも呼ばれる。浸透圧剤として適する水膨潤性親水性重合体には、それらに限定されないが、親水性のビニル及びアクリル重合体、多糖類、例えばアルギン酸カルシウム、ポリエチレンオキシド(polyethylene oxide)(PEO)、ポリエチレングリコール(polyethylene glycol)(PEG)、ポリプロピレングリコール(polypropylene glycol)(PPG)、ポリ(メタクリル酸-2-ヒドロキシエチル)、ポリ(アクリル)酸、ポリ(メタクリル)酸、ポリビニルピロリドン(polyvinylpyrrolidone)(PVP)、架橋PVP、ポリビニルアルコール(polyvinyl alcohol)(PVA)、PVA/PVP共重合体、メタクリル酸メチル及び酢酸ビニルなどの疎水性の単量体を有するPVA/PVP共重合体、大きなPEOブロックを含む親水性のポリウレタン、クロスカルメロースナトリウム、カラゲナン、ヒドロキシエチルセルロース(hydroxyethyl cellulose)(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(hydroxypropyl cellulose)(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(hydroxypropyl methyl cellulose)(HPMC)、カルボキシメチルセルロース(carboxymethyl cellulose)(CMC)及びカルボキシエチルセルロース(carboxyethyl cellulose)(CEC)、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンガム及びデンプングリコール酸ナトリウムが含まれる。]
    [0184] 浸透圧剤の他の群はオスモゲン(osmogen)であり、それらは水を吸収し、周囲のコーティングのバリアを越える浸透圧勾配に影響を及ぼすことができる。適するオスモゲンには、それらに限定されないが、無機の塩、例えば硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム及び硫酸ナトリウム;糖、例えばデキストロース、フルクトース、グルコース、イノシトール、乳糖、マルトース、マンニトール、ラフィノース、ソルビトール、ショ糖、トレハロース及びキシリトール;有機酸、例えばアスコルビン酸、安息香酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、セバシン酸、ソルビン酸、アジピン酸、エデト酸、グルタミン酸、p-トルエンスルホン酸、コハク酸及び酒石酸;尿素;並びにそれらの混合物が含まれる。]
    [0185] 有効成分がどれくらい速やかに当初剤形から送達されるかについて影響を与えるために、異なる溶解速度の浸透圧剤を使用することができる。例えば、MANNOGEM(商標)EZ(SPI Pharma、Lewes、DE(デラウェア)州)などの非晶質の糖を用いて、所望の治療効果を直ちに生成するために最初の2時間より速い送達を提供し、長期間所望のレベルの治療的又は予防的効果を維持するために、残りの量を徐々に且つ連続的に放出することができる。この場合、代謝され、排出される有効成分の量を置換するような速度で、有効成分は放出される。]
    [0186] 剤形の性能を高めるか、安定性又は処理を促進するために、コアは、本明細書で記載される多種多様の他の賦形剤及び担体を含むこともできる。]
    [0187] 半透膜の形成に役立つ物質には、様々な等級のアクリル、ビニル、エーテル、ポリアミド、ポリエステル、及び、生理的に関連するpHで水透過性及び水不溶性であるか、架橋などの化学変化によって水不溶性にすることができるセルロース誘導体が含まれる。コーティングの形成に役立つ、適する重合体の例には、可塑化、非可塑化、及び強化された酢酸セルロース(cellulose acetate)(CA)、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、CAプロピオネート、ニトロセルロース、酢酸酪酸セルロース(CAB)、CAエチルカルバメート、CAP、CAメチルカルバメート、CAスクシネート、酢酸トリメリット酸セルロース(CAT)、CAジメチルアミノアセテート、CAエチルカーボネート、CAクロロアセテート、CAエチルオキサレート、CAメチルスルホネート、CAブチルスルホネート、CA p-トルエンスルホネート、酢酸寒天、三酢酸アミロース、βグルカンアセテート、βグルカントリアセテート、アセトアルデヒドジメチルアセテート、イナゴマメガムの三酢酸塩、ヒドロキシル化エチレン-ビニルアセテート、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共重合体、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、ポリ(アクリル)酸及びエステル及びポリ-(メタクリル)酸及びエステル及びそれらの共重合体、デンプン、デキストラン、デキストリン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ポリアルケン、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリビニルハライド、ポリビニルエステル及びエーテル、天然ワックス及び合成ワックスが含まれる。]
    [0188] 米国特許第5,798,119号に開示されるように、半透膜は、孔がガスで実質的に満たされて水性媒体によって濡れないが、水蒸気には透過性である疎水性の微細孔膜であることもできる。そのような疎水性であるが、水蒸気透過性の膜は、一般的に、疎水性の重合体、例えばポリアルケン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアクリル酸誘導体、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリビニルハライド、ポリフッ化ビニリデン、ポリビニルエステル及びエーテル、天然ワックス及び合成ワックスで構成される。]
    [0189] 半透膜上の送達ポート(複数可)は、機械的又はレーザーによるドリリングによってコーティング後に形成することができる。送達ポート(複数可)は、水溶性物質のプラグの浸食によって、又は、コアの窪み上の膜のより薄い部分の破裂によって、in situで形成することもできる。さらに、米国特許第5,612,059号及び5,698,220号で開示される型の非対称膜コーティングの場合のように、送達ポートは、コーティング工程で形成することができる。]
    [0190] 放出される有効成分(複数可)の総量及び放出速度は、半透膜の厚み及び空隙率、コアの組成並びに送達ポートの数、サイズ及び位置を通して、実質的に調節することができる。]
    [0191] 浸透圧制御放出剤形の医薬組成物は、製剤の能力又は処理を促進するために、本明細書で記載される追加の従来の賦形剤又は担体をさらに含むことができる。]
    [0192] 浸透圧制御放出剤形は、当業者に公知である従来の方法及び技術によって製造することができる(レミントン:薬学の科学及び実際(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)、上記;Santus及びBaker、J. Controlled Release 1995, 35, 1-21;Vermaら、Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708;Vermaら、J. Controlled Release 2002, 79, 7-27を参照)。]
    [0193] ある実施態様では、本明細書で提供される医薬組成物は、有効成分(複数可)及び他の医薬として許容し得る賦形剤又は担体を含むコアをコーティングする非対称浸透圧膜を含む、AMT制御放出剤形として製剤化される。米国特許第5,612,059号及び国際公開第2002/17918号を参照。AMT制御放出剤形は、直接圧縮法、乾燥造粒法、湿式造粒法及び浸漬コーティング法を含む、当業者に公知である従来の方法及び技術によって製造することができる。]
    [0194] ある実施態様では、本明細書で提供される医薬組成物は、有効成分(複数可)、ヒドロキシルエチルセルロース及び他の医薬として許容し得る賦形剤又は担体を含むコアをコーティングする浸透圧膜を含む、ESC制御放出剤形として製剤化される。]
    [0195] ((c) 多粒子制御放出デバイス)
    本明細書で提供される修飾放出剤形の医薬組成物は、直径が約10μm〜約3mm、約50μm〜約2.5mm、又は約100μm〜約1mmの複数の粒子、粒剤又はペレットを含む、多粒子制御放出デバイスとして作ることができる。そのような多粒子は、湿式及び乾式造粒、押し出し/球状化、転圧、溶融凝固、並びに種子コア噴霧コーティングを含む、当業者に公知である方法によって作製することができる。例えば、多粒子経口薬剤送達(Multiparticulate Oral Drug Delivery);Marcel Dekker: 1994;及び、医薬ペプチゼーション技術(Pharmaceutical Peptization Technology);Marcel Dekker: 1989を参照。]
    [0196] 多粒子の処理及び形成を助けるために、本明細書で記載される他の賦形剤又は担体を医薬組成物と混合することができる。生じた粒子はそれ自身で多粒子装置を構成することができるか、又は、様々な膜形成物質、例えば腸溶性重合体、水膨潤性及び水溶性重合体によってコーティングすることができる。多粒子は、カプセル又は錠剤としてさらに処理することができる。]
    [0197] ((d)標的送達)
    本明細書で提供される医薬組成物は、リポソーム、再封鎖赤血球及び抗体ベースの送達系を含め、治療対象の体の特定の組織、受容体又は他の領域を標的にするように製剤化することもできる。例には、それらに限定されないが、以下に開示のものが含まれる。米国特許第6,316,652号;同第6,274,552号;同第6,271,359号;同第6,253,872号;同第6,139,865号;同第6,131,570号;同第6,120,751号;同第6,071,495号;同第6,060,082号;同第6,048,736号;同第6,039,975号;同第6,004,534号;同第5,985,307号;同第5,972,366号;同第5,900,252号;同第5,840,674号;同第5,759,542;及び5,709,874号。]
    [0198] (E.使用方法)
    デュシェンヌ筋ジストロフィー、ベッカー筋ジストロフィー又は悪液質の治療又は予防の方法であって、それを必要とする患者に、式(I)の化合物、又はその互変異性体、鏡像異性体、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、錯体若しくはプロドラッグの有効な量を投与することを含む方法が、本明細書で提供される。]
    [0199] 一実施態様では、式(I)の化合物の用量は、年齢、体重、一般健康状態、食事、投与時間、投与方法、クリアランス速度、薬剤の組合せ、患者がそのために治療を受けている疾患のレベル、及び他の要素を考慮して決定される。用量は、標的疾患、状態、投与の対象、投与方法などによって異なる。]
    [0200] 一実施態様では、式(I)の化合物を含む医薬組成物は、そのような疾患を有する患者でのデュシェンヌ筋ジストロフィーの治療のための治療剤として、経口投与される。一実施態様では、約0.01mg〜約10gの化合物が投与される。別の実施態様では、約0.1mg〜約100mgの化合物が投与される。一実施態様では、化合物は単一用量で投与される。別の実施態様では、化合物は1日に2つ又は3つに分割されて投与される。]
    [0201] 一実施態様では、デュシェンヌ筋ジストロフィー又はベッカー筋ジストロフィーの治療又は予防の方法であって、それを必要とする患者に、式(I)の化合物、又はその互変異性体、鏡像異性体、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、錯体若しくはプロドラッグの有効な量を投与することを含む方法が、本明細書で提供される。]
    [0202] 一実施態様では、デュシェンヌ筋ジストロフィー、ベッカー筋ジストロフィー又は悪液質に関係する障害又は症状の治療、予防及び/又は管理の方法であって、それを必要とする患者に、式(I)の化合物、又はその互変異性体、鏡像異性体、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、錯体若しくはプロドラッグの有効な量を投与することを含む方法が、本明細書で提供される。]
    [0203] 別の実施態様では、デュシェンヌ筋ジストロフィー又はベッカー筋ジストロフィーに関係する障害又は症状の治療、予防及び/又は管理の方法であって、それを必要とする患者に、式(I)の化合物、又はその互変異性体、鏡像異性体、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、錯体若しくはプロドラッグの有効な量を投与することを含む方法が、本明細書で提供される。]
    [0204] 一実施態様では、デュシェンヌ筋ジストロフィーの治療、予防及び/又は管理の方法が、本明細書で提供される。別の実施態様では、ベッカー筋ジストロフィーの治療、予防及び/又は管理の方法が、本明細書で提供される。別の実施態様では、悪液質の治療、予防及び/又は管理の方法が、本明細書で提供される。]
    [0205] 一実施態様では、デュシェンヌ筋ジストロフィー、ベッカー筋ジストロフィー又は悪液質の治療のための医薬の製造における、式(I)の化合物、又はその互変異性体、鏡像異性体、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、錯体若しくはプロドラッグの使用が、本明細書で提供される。別の実施態様では、デュシェンヌ筋ジストロフィー又はベッカー筋ジストロフィーの治療のための医薬の製造における、式(I)の化合物、又はその互変異性体、鏡像異性体、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、錯体若しくはプロドラッグの使用が、本明細書で提供される。別の実施態様では、デュシェンヌ筋ジストロフィーの治療のための医薬の製造における、式(I)の化合物、又はその互変異性体、鏡像異性体、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、錯体若しくはプロドラッグの使用が、本明細書で提供される。別の実施態様では、ベッカー筋ジストロフィーの治療のための医薬の製造における、式(I)の化合物、又はその互変異性体、鏡像異性体、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、錯体若しくはプロドラッグの使用が、本明細書で提供される。別の実施態様では、悪液質の治療のための医薬の製造における、式(I)の化合物、又はその互変異性体、鏡像異性体、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、錯体若しくはプロドラッグの使用が、本明細書で提供される。]
    [0206] 一実施態様では、方法は、対象(例えば、ヒト)に、式(I)の化合物の組成物の治療的又は予防的に有効な量を投与することを含む。一実施態様では、対象はヒトである。別の実施態様では、対象は哺乳動物である。さらに別の実施態様では、対象はヒト以外の霊長類、畜産動物、例えばウシ、競技動物、又はペット、例えばウマ、イヌ若しくはネコである。]
    [0207] 一部の実施態様では、化合物活性は、本明細書中の他で記載される機能アッセイによって評価することができる。ある実施態様では、本明細書で提供される化合物の有効濃度は、0.1nM未満、1nM未満、10nM未満、100nM未満、1μM未満、10μM未満、100μM未満、又は1mM未満である。他の実施態様では、化合物の活性は、本明細書中の他で記載される、当技術分野で認められている様々な動物モデルで評価することができる。]
    [0208] 一部の実施態様では、本明細書で提供される化合物は、化合物の活性を測定して、デュシェンヌ筋ジストロフィー、ベッカー筋ジストロフィー又は悪液質の治療におけるそれらの効果を推定するために用いることができる、少なくとも1つのモデルで活性である。例えば、モデルがデュシェンヌ筋ジストロフィー用の場合、媒体と比較して、化合物は、例えばmdxマウスモデルで活性である。一部の実施態様では、本明細書で提供される化合物は、用量依存的に活性である。一部の実施態様では、本明細書で提供される化合物は、治療した動物と媒体で処置した動物との間で、測定エンドポイントの類似した差を生む。]
    [0209] 治療する障害、疾患又は状態、及び対象の状態により、本明細書で提供される化合物又は医薬組成物は、経口、非経口(例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV、嚢内注射若しくは注入、皮下注射、又は埋め込み剤)、吸入、鼻、膣、直腸、舌下又は局所(例えば経皮か局所)の投与経路で投与することができ、それらは単独で、又は適する投薬単位中で、各投与経路に適当である医薬として許容し得る賦形剤、担体、アジュバント及び媒体と一緒に製剤化することができる。また、有効成分が既定の期間放出されるデポ製剤による、本明細書で提供される化合物又は医薬組成物の投与が提供される。]
    [0210] 本明細書で記載される障害、疾患又は状態の1つ以上の症状の治療、予防又は改善では、適当な投薬量レベルは、1日につき、対象体重1kgにつき約0.001〜約1000mg(1日につきmg/kg)、1日につき約0.001〜約300mg/kg、1日につき約0.001〜約100mg/kg、1日につき約0.01〜約75mg/kg、1日につき約0.1〜約50mg/kg、1日につき約0.5〜約25mg/kg、又は1日につき約1〜約20mg/kgの範囲であり、それらは単一用量又は複数回用量で投与することができる。この範囲内で、投薬量は約0.005〜約0.05、約0.05〜約0.5、約0.5〜約5.0、約1〜約15、約1〜約20又は約1〜約50mg/kgの範囲であってもよい。]
    [0211] 一実施態様では、デュシェンヌ筋ジストロフィー、ベッカー筋ジストロフィー又は悪液質の1つ以上の症状の治療、予防又は改善では、適当な投薬量レベルは、1日につき0.001mg/kg未満、1日につき0.01mg/kg未満、1日につき0.1mg/kg未満、1日につき0.5mg/kg未満、1日につき1mg/kg未満、1日につき5mg/kg未満、1日につき10mg/kg未満、1日につき15mg/kg未満、1日につき20mg/kg未満、1日につき25mg/kg未満、1日につき50mg/kg未満、1日につき75mg/kg未満、1日につき100mg/kg未満、1日につき200mg/kg未満、1日につき500mg/kg未満又は1日につき1g/kg未満である。]
    [0212] 経口投与については、本明細書で提供される医薬組成物は、治療患者への投薬量の徴候的調整のために、約1.0〜約1,000mgの有効成分、一実施態様では約1、約5、約10、約15、約20、約25、約50、約75、約100、約150、約200、約250、約300、約400、約500、約600、約750、約800、約900及び約1,000mgの有効成分を含む錠剤の形で製剤化することができる。医薬組成物は、1日につき1回、2回、3回及び4回を含む、1日につき1〜4回の投薬計画に則って投与することができる。]
    [0213] しかし、任意の特定の患者のための特定の用量レベル及び投薬頻度を変更することができ、それらは、使用する特定の化合物、その化合物の代謝安定性及び活性の長さ、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与の様式及び時間、排泄速度、薬剤組合せ、特定の状態の重症度、並びに治療を受ける宿主を含む様々な因子によることは、理解されよう。]
    权利要求:

    請求項1
    式(I)の化合物:又はその互変異体、鏡像異性体、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、錯体、若しくはプロドラッグの使用であって(式中、Xは、CRx又はNであり;Rxは、H又はC1〜C6アルキルであり;L1は、結合、-(CR5R5)n-、-NR5-、-O-、-S-、-(CR5R5)nNR5-、-C(O)NR5-、-C(O)NR5O-、-C(S)NR5-、-NR5C(O)-、-NR5C(S)-、-NR5C(NH)-、-SO2NR5-、-NR5SO2-、-C(O)-、-C(S)-、-SO-、-SO2-、-CR5=CR5-、-C≡C-、-NR5C(O)NR5-、-NR5C(S)NR5-、-NR5C(NH)NR5-、-NR5C(O)O-、又は-OC(O)NR5-であり;R1は、C1〜C10アルキル、C2〜C6アルケニル、又はC2〜C6アルキニルであって、そのそれぞれは、1つ以上のOR5、N(R5)2、R6、又はOR6で任意に置換されており;又はR1は、任意に置換された5〜10員単環式若しくは二環式芳香族又は4〜7員非芳香族炭素環式若しくは複素環式の環系であり;L2は、-(CR5R5)n、-(CR5R5)nO-、-C(O)-、-C(NR5)-、-SO2-、-C(O)NR5-、又は-SO2NR5-であり;R2は、C1〜C10アルキル、C2〜C6アルケニル、又はC2〜C6アルキニルであって、そのそれぞれは、任意に置換された5〜10員単環式若しくは二環式芳香族又は4〜7員非芳香族炭素環式若しくは複素環式の環系で、任意に置換されており;又はR2は、任意に置換された5〜10員単環式若しくは二環式芳香族又は4〜7員非芳香族炭素環式若しくは複素環式の環系であり;R3及びR4のそれぞれは、独立して、水素、C1〜C6アルキル、OH、-O(C1〜C6アルキル)、ハロ、SOmR5、又はNR5R5であり;又はR3及びR4は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、5〜6員芳香族又は5〜7員非芳香族炭素環式又は複素環式の環系を形成し、そのそれぞれは、1つ以上のC1〜C6アルキル、OH、-O(C1〜C6アルキル)、ハロ、SOmR5、C(O)R5、又はNR5R5で任意に置換され;mは、O、1、又は2であり;nは、1又は2であり;各R5は、独立して、H、又は1つ以上のハロで任意に置換されたC1〜C6アルキルであり;R6は、任意に置換された5〜10員単環式若しくは二環式芳香族又は4〜7員非芳香族炭素環式若しくは複素環式の環系である。)、(a)XがNの場合には、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、又は悪液質を;又は(b)XがCRxの場合には、デュシェンヌ型筋ジストロフィー又はベッカー型筋ジストロフィーを治療又は予防する医薬の製造における、前記使用。
    請求項2
    L1が、結合、-CH2-、-CH2CH2-、-C(O)NR5-、-C(S)NR5-、-NR5-C(O)-NR5-、-NR5C(O)-、-C(O)-、-NR5-SO2-、-C(O)NR5-O-、-S-、-SO2-、又は-CH2NR5-であり;R5がH又はC1〜C4アルキルである、請求項1記載の使用。
    請求項3
    L1が、結合、-CH2-、-C(O)NH-、-C(O)NCH3-、-C(S)NH-、-C(S)NCH3-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)-、-CO-、-NHSO2-、-C(O)NH-O-、又は-CH2NH-である、請求項2記載の使用。
    請求項4
    L1が、結合、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、又は-CH2NH-である、請求項3記載の使用。
    請求項5
    R1が、5〜10員単環式若しくは二環式芳香族又は4〜7員非芳香族炭素環式若しくは複素環式の環系であり、そのそれぞれが、非置換であるか、又は1つ以上のR5、R6、-C(O)NR5R5、C(O)NHR6、-NR5C(O)R5、-NR5C(O)R6、-C(O)OR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、-C(O)R6、-(CH2)qOR5、-(CH2)qOR6、-SO2R5、-SO2R6、ハロ、又はCNで置換されており、但しqがO、1、又は2である、請求項1から4のいずれか一項記載の使用。
    請求項6
    R1が、任意に置換されたフェニル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキシル、ベンゾジオキサン、チアジアゾール、イソキサゾール、シクロプロピル、シクロブチル、ピペラジン、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チアゾール、ナフタレン、キノキサリン、キノリン、ベンゾキサゾール、インダン、又はテトラヒドロナフタレンである、請求項5記載の使用。
    請求項7
    R1が、1つ以上のCONH2、CON(CH3)2、CONH(C1〜C3アルキル)、CO(C1〜C3アルキル)、C(O)ヘテロシクリル、COOH、COO(C1〜C3アルキル)、SO2CH3、CH2CH2OH、0(C1〜C3アルキル)、-NHC(O)(C1〜C3アルキル)、ヘテロシクリル、フェノキシ、C1〜C3アルキル、(CH2)qOH、(CH2)qO-フェニル、シアノ、又はハロで、任意に置換されている、請求項5又は6記載の使用。
    請求項8
    R1が、である、請求項5から7のいずれか一項記載の使用。
    請求項9
    R1が、-(CH2)-R6又は-(CH2)2-R6であり、R6が、フェニル、フラン、又はテトラヒドロフランであり、そのそれぞれが、1つ以上のC1〜C3アルキル、O(C1〜C3アルキル)、又はハロで任意に置換されている、請求項1から4のいずれか一項記載の使用。
    請求項10
    L2が、-(CH2)r-、-(CH2)rO-、-C(O)-、又はSO2-であり、但しrは1、2、又は3である、請求項1から9のいずれか一項記載の使用。
    請求項11
    L2が、-CH2-、-(CH2)2-、又は-C(O)-である、請求項10記載の使用。
    請求項12
    L2が、-(CH2)O-又は-(CH2)2O-である、請求項10記載の使用。
    請求項13
    R2が、任意に置換された5又は6員芳香族又は非芳香族環基である、請求項1から12のいずれか一項記載の使用。
    請求項14
    R2が、任意に置換されたフェニル、ピリジン、ピペリジン、シクロヘキシル、ピリミジン、チオフェン、イソキサゾール、又はオキサジアゾールである、請求項13記載の使用。
    請求項15
    R2が、任意に置換されたナフタレン又はベンゾジオキソランである、請求項1から12のいずれか一項記載の使用。
    請求項16
    R2が、1つ以上のハロ、シアノ、R7、C(O)NR5R7、-C(O)R7、-SO2NR5R7、-SO2N(R5)(OR7)、-(CR5R5)qR7、-SO2R7、-(CR5R5)qOR7、又は-O(CR5R5)qR7で任意に置換されており;R7は、H、又はC1〜C6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、又はヘテロアリールであり、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、及びヘテロアリールは、それぞれ、1つ以上のハロ又は-O(C1〜C6アルキル)で任意に置換されており;該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、及びヘテロアリールは、それぞれ、1つ以上のC1〜C6アルキルで任意に置換されており;R5及びR7が同じ窒素原子に結合している場合、R5及びR7は該窒素原子と一緒になって、1個以上の追加のヘテロ原子を含有していてもよい4から7員飽和又は不飽和環系を形成する、請求項13から15のいずれか一項記載の使用。
    請求項17
    R5が、H又はC1〜C4アルキルである、請求項16記載の使用。
    請求項18
    R7が、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルケニル、又はC1〜C4アルキニルである、請求項16記載の使用。
    請求項19
    R7が、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t-ブチル、2-プロペニル、又は2-プロピニルである、請求項18記載の使用。
    請求項20
    R7が、フェニル、ベンゾジオキソラン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、又はピロリジンジオンである、請求項16記載の使用。
    請求項21
    XがNである、請求項1から20のいずれか一項記載の使用。
    請求項22
    R3及びR4が、独立して、水素又はC1〜C4アルキルである、請求項1から21のいずれか一項記載の使用。
    請求項23
    R3及びR4が、結合して、任意に置換された縮合環系を形成する、請求項1から21のいずれか一項記載の使用。
    請求項24
    R3及びR4が、結合して、任意に置換されたベンゼン、シクロヘキセニル、又はシクロペンテニル環を形成する、請求項23記載の使用。
    請求項25
    XがNであり、R3及びR4が結合して、任意に置換されている縮合ベンゼン環を形成する、請求項24記載の使用。
    請求項26
    式(Ia)を有する(式中、R11及びR12は、それぞれ独立して、H、C1〜C6アルキル、-O(C1〜C6アルキル)、又はハロである。)、、又はその互変異体、鏡像異性体、若しくは医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、錯体、若しくはプロドラッグの請求項２５記載の使用。
    請求項27
    R11がHであり、R12がHである、請求項26記載の使用。
    請求項28
    R11がHであり、R12がFである、請求項26記載の使用。
    請求項29
    R12がHであり、R11がF、CF3、OMe、又はメチルである、請求項26記載の使用。
    請求項30
    前記化合物が、N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-(N-メトキシ-N-メチルスルファモイル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;1-(1-(4-((ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)メチル)ベンジル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-3-(2,5-ジメトキシフェニル)尿素;1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(チアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(4-メトキシフェニル)-1-(3-フェノキシプロピル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;1-(4-(N-メチル-N-(プロプ-2-イニル)スルファモイル)ベンジル)-N-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-(N,N-ジエチルスルファモイル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;5-メトキシ-1-(4-(N-メトキシ-N-メチルスルファモイル)ベンジル)-N-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;1-(1-(4-((ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)メチル)ベンジル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-3-(3-フルオロフェニル)尿素;1-(4-(N,N-ジエチルスルファモイル)ベンジル)-N-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;メチル4-(3-(1-(4-((3-メトキシフェノキシ)メチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)ウレイド)ベンゾエート;1-(2,6-ジメトキシフェニル)-3-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)尿素;1-(1-((6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)-5-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-3-(2-イソプロピルフェニル)尿素;1-(3-フェノキシプロピル)-N-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;1-m-トリル-3-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)尿素;1-(3-フェノキシプロピル)-N-(チアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(4-イソプロピルフェニル)-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;1-(4-(ベンジル(メチル)カルバモイル)ベンジル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(N-メチル-N-(プロプ-2-イニル)スルファモイル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;1-(4-(ベンジル(メチル)カルバモイル)ベンジル)-N-(4-イソプロピルフェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(ベンジルオキシ)-1-(4-(N-メチル-N-フェニルスルファモイル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(4-イソプロピルフェニル)-1-(2-フェノキシエチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;1-(ビフェニル-4-イルメチル)-N-(4-イソプロピルフェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;1-(2-フルオロベンジル)-3-(1-(4-((3-メトキシフェノキシ)メチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)尿素;1-(1-(4-((ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)メチル)ベンジル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(1-(4-((3-メトキシフェノキシ)メチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)尿素;1-(1-(4-((ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)メチル)ベンジル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-3-(2,4-ジメトキシフェニル)尿素;1-(1-((6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-イル)-3-(3-メチルベンジル)尿素;N-(1-(4-((2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)メチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)キノキサリン-2-カルボキサミド;N-(4-メトキシフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;1-(4-(N-メトキシ-N-メチルスルファモイル)ベンジル)-N-(チアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;1-(1-((6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-イル)-3-(4-メトキシフェネチル)尿素;N-(4-カルバモイルフェニル)-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;1-(4-(N,N-ジエチルスルファモイル)ベンジル)-N-(ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;1-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-3-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)尿素;1-(4-(N,N-ジエチルスルファモイル)ベンジル)-N-(2-メチル-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-tert-ブチルベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;1-(2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)-N-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;1-(2-メトキシベンジル)-3-(1-(4-((3-メトキシフェノキシ)メチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)尿素;N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(3-フェノキシプロピル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;1-(1-((6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-イル)-3-(2-フルオロベンジル)尿素;1-(4-tert-ブチルベンジル)-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;1-(4-(N-メトキシ-N-メチルスルファモイル)ベンジル)-N-(ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(ビフェニル-4-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;1-(1-(4-((ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)メチル)ベンジル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-3-m-トリル尿素;1-(1-((6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-イル)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)尿素;1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)尿素;1-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-(4-((3-メトキシフェノキシ)メチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)尿素;1-(1-((6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-イル)-3-(フラン-2-イルメチル)尿素;N-(4-メトキシフェニル)-1-(2-フェノキシエチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;1-(1-(4-((ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)メチル)ベンジル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-3-p-トリル尿素;N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(2-フェノキシエチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;1-p-トリル-3-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)尿素;1-(2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)-N-(4-イソプロピルフェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(4-イソプロピルフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(4-カルバモイルフェニル)-1-(4-(モルホリノスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;1-(4-tert-ブチルベンジル)-N-(4-メトキシフェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(4-イソプロピルフェニル)-1-(4-(N-メチル-N-(プロプ-2-イニル)スルファモイル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;1-(2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)-N-(ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;1-(1-(4-((3-メトキシフェノキシ)メチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)尿素;1-(ビフェニル-4-イルメチル)-N-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;1-(4-tert-ブチルベンジル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;1-(2-フェノキシエチル)-N-(チアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-N-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;1-(3,4-ジメトキシフェネチル)-3-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)尿素;1-(ビフェニル-4-イルメチル)-N-(4-メトキシフェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;1-(2-フェノキシエチル)-N-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(4-カルバモイルフェニル)-1-(4-(N-メチル-N-(プロプ-2-イニル)スルファモイル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;1-(1-((6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-イル)-3-(2-メトキシベンジル)尿素;1-(4-tert-ブチルベンジル)-N-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;1-(4-メトキシフェネチル)-3-(1-(4-((3-メトキシフェノキシ)メチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)尿素;N-(4-tert-ブチルフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-フェニル-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(4-エチルフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(2-イソプロピルフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(3-メトキシフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-ベンジル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(4-クロロフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-((1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)メチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン;1-(4-イソプロピルベンジル)-N-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェネチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(ピペリジン-1-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(4-フルオロフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;6-クロロ-2-(1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール;N-(3-イソプロピルフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(3-イソプロピル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(キノリン-6-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(3-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボチオアミド;1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(キノリン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(3,4-ジメチルフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(4-アセトアミドフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-p-トリル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(4-アセトアミドフェニル)-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(キノキサリン-6-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(4-プロピルフェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(1,3-ジヒドロベンゾ[c]チオフェン-2,2-ジオキシ-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルボキサミド;N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(ナフタレン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(ジメチルカルバモイル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;1-(4-クロロフェニル)-3-(1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)尿素;N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-イソプロピルベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(ベンゾフラン-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(4-シクロヘキシルフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-tert-ブチルベンゾイル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-N-(4-メチルチアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(3-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(N,N-ジメチルスルファモイル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(チオフェン-3-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-メチルベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-エチルベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(6-メチルピリジン-3-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(5-メチルピリジン-2-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-2-(3-(ジメチルカルバモイル)ベンジル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(2-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(モルホリノスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;1-(4-(ジメチルカルバモイル)ベンジル)-N-p-トリル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;1-(4-(ジメチルカルバモイル)ベンジル)-N-(4-イソプロピルフェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンゾイル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(ナフタレン-2-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(4-メトキシフェニル)-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(イソオキサゾール-3-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;N-(2,4-ジクロロフェニル)-1-エチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-カルボキサミド;N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(ジエチルカルバモイル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(イソプロピルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-((5-エチルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-((5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-((5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(エチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸;N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-(4-エチルベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;1-(4-エチルベンジル)-N-(2,2,3,3-テトラフルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-フルオロ-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-N-(2,2,3,3-テトラフルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-6-フルオロ-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;又はN-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;又はその互変異体、鏡像異性体、若しくは医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、錯体、若しくはプロドラッグである、請求項1記載の使用。
    請求項31
    1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N-(4-メトキシフェニル)-1-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミドN-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;又はN-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-カルボキサミドである化合物、又はその互変異体、鏡像異性体、若しくは医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、錯体、若しくはプロドラッグ。
    請求項32
    請求項31記載の化合物、及び医薬として許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
    請求項33
    デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、又は悪液質を治療するための医薬の製造における、請求項31記載の化合物の使用。
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    US20100305120A1|2010-12-02|
    AU2009231258A1|2009-10-08|
    WO2009121623A3|2010-05-20|
    EP2257340A2|2010-12-08|
    CA2685716A1|2009-10-08|
    WO2009121623A2|2009-10-08|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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